Kornelia Polyak

Un aperçu des mécanismes d’évasion du système immunitaire lors de la progression des tumeurs et de la réponse à l’immunothérapie grâce au rat, utilisé comme modèle expérimental pour le cancer du sein

Kornelia Polyak, MD PhD
Professeure
Université Harvard – École de médecine
Département d’oncologie médicale
Institut de recherche sur le cancer Dana-Farber 
Boston, MA, États-Unis

Cette conférence est organisée par Jean-François Coté. Elle s’inscrit dans le calendrier 2021-2022 des conférences IRCM. En raison de la pandémie de COVID-19, la série de conférences sera présentée sur Zoom. 

Lien Zoom : https://zoom.us/j/95269762104
ID : 952 6976 2104
Code : 476372

À propos de la conférence :
L’évolution du cancer du sein, du carcinome canalaire in situ (CCIS) au carcinome canalaire invasif (CCI), jusqu’aux métastases, présente une immunosuppression progressive caractérisée par une faible activation des cellules T CD8+ anti-tumorales et un fort recrutement des cellules T régulatrices. Bien que des modifications génomiques telles que l’amplification de CD274 qui code pour PD-L1 contribuent au microenvironnement immunosuppresseur, il ne s’agit pas du seul mécanisme d’évasion du système immunitaire. Il est nécessaire de développer des approches alternatives pour la prévention ou la restauration du dysfonctionnement des cellules T CD8+. Nous avons émis l’hypothèse que la progression du microenvironnement vers un phénotype immunosuppresseur est critique à la transition du stade in situ vers le stade invasif dans les cancers du sein et du pancréas et que l’initiation ou la progression de cette transition peut être évitée ou retardée en réactivant les réponses immunitaires. Ainsi, nous avons surveillé l’incidence et la croissance de tumeurs en réponse aux traitements par des modulateurs du système immunitaire, grâce à un nouveau modèle de cancer immunogène induit chez le rat par une substance carcinogène. À l’instar des tumeurs chez l’humain, les tumeurs induites par des substances carcinogènes 1) montrent une progression similaire du CCIS au CCI, 2) récapitulent les sous-types de tumeurs chez l’humain (basales, luminales et HER2+), 3) sont immunogènes et mènent à un recrutement massif de lymphocytes T et B de même que de macrophages et de neutrophiles, 4) contiennent une distribution spatiale des cellules T similaire et 5) présentent une diminution de l’activation des cellules T CD8+ anti-tumorales au fur et à mesure que la tumeur progresse. Grâce à ce modèle, nous avons évalué un inhibiteur du récepteur au TGFβ (TGFβRi) afin d’augmenter les réponses immunitaires, puisque le TGFβ inhibe la prolifération des cellules T naïve ainsi que la fonction des cellules NK et T CD8+, tout en stimulant les cellules T régulatrices et les cellules myéloïdes suppressives (MDSCs). Nous avons mesuré l’impact des traitements au TGFβRi et au PD-L1, administrés (individuellement ou simultanément) avant ou après l’apparition des tumeurs, sur l’initiation et la progression de celles-ci, respectivement. L’inhibition du TGFβ, seule ou combinée au blocage de PD-L1, a mené à une diminution de l’incidence des tumeurs induites par la substance carcinogène et a affecté leur croissance, suggérant que les réponses anti-tumorales des cellules T sont déjà en place mais réprimées de manière précoce lors de la tumorigenèse. Nous avons observé une grande variabilité au niveau des réponses des tumeurs suite à l’inhibition du TGFβ ou le blocage de PD-L1 : certaines tumeurs répondent fortement alors que d’autres y échappent complètement. Les tumeurs stables ou en régression (indépendamment du traitement) présentaient davantage d’infiltration de leucocytes CD45+ en comparaison aux tumeurs en croissance, où les leucocytes étaient localisées majoritairement au niveau des dépôts de collagène tout autour, communs dans la fibrose. Enfin, il fût intéressant de noter que les tumeurs répondant le mieux aux traitements contenaient une quantité supérieure de cellules activées. Ces résultats suggèrent que l’activation et le recrutement de cellules T anti-tumorales sont essentiels pour l’efficacité des immunothérapies et soulignent l’importance d’utiliser des modulateurs de la matrice extracellulaire.

À propos de Kornelia Polyak : 
Dre Kornelia Polyak est professeure titulaire à l’Institut de recherche sur le cancer Dana-Farber, affilié à l’Université Harvard, École de médecine, à Boston, MA, aux États-Unis. Elle co-dirige également le Programme de biologie cellulaire du cancer au Dana-Farber/Harvard Cancer Center. En tant que clinicienne-chercheuse, elle mène des travaux de recherche biomédicale centrés sur les soins aux patients et sur l’étude de la progression des tumeurs mammaires. Dre Polyak collabore avec de nombreuses équipes à travers le monde, de la France au Japon, et est l’autrice de plus de 150 publications dans des revues à haut facteur d’impact et avec révision par les pairs, telles que Cancer Cell, Nature, etc.  

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