Un bond en avant grâce aux travaux du laboratoire Falcone
Des travaux d’envergure menés par le laboratoire de la Dre Emilia Liana Falcone, chercheuse et directrice de l’Unité de recherche en microbiome et défenses mucosales à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), effectués en collaboration avec Dre Uzel (NIH) et Dr Grimbacher (Université de Freiburg), et tout juste publiés dans la revue scientifique Microbiome, permettent pour la première fois de caractériser le microbiome et le métabolome intestinal chez les patients et patientes ayant un déficit (acquis génétiquement) en CTLA4.
Le CTLA4 est ce que l’on appelle un point de contrôle immunitaire, qui est un élément déterminant dans les mécanismes du cancer, dont la découverte a révolutionné le champ d’études. Avec cette publication, intitulée The intestinal microbiome and metabolome discern disease severity in cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 deficiency, la connaissance des mécanismes qui sous-tendent l’immunité et le microbiome fait un bond en avant.
| En 2018, le Dr James Allison et le professeur Tasuku Honjo ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leur découverte du traitement du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative. |
Pour cette étude, deux cohortes de patients et patientes en provenance de deux continents différents, et présentant une déficience en CTLA4 acquise génétiquement ont été suivies. Leur particularité : ces personnes présentent cliniquement des similarités avec les celles ayant des effets secondaires associés avec un traitement impliquant les inhibiteurs de la régulation immunitaire négative pour un cancer.
Les observations
Deux genres bactériens sont apparus comme des biomarqueurs permettant de distinguer les personnes atteintes d'un déficit héréditaire en CTLA4 de celles en bonne santé, provenant à la fois des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis et d'une cohorte géographiquement distincte du Center for Chronic Immunodeficiency (CCI) du Medical Center - University of Freiburg en Allemagne. Étant donné que les erreurs innées de l'immunité en général peuvent être associées à des perturbations du microbiote, une cohorte de contrôle de la maladie composée d'individus atteints d'immunodéficience variable commune (CVID) a également été incluse dans l'étude.
Malgré les modifications communes du microbiome associées aux erreurs innées de l'immunité, les deux genres bactériens ont conservé leur spécificité en tant que biomarqueurs du déficit en CTLA4. Les équipes de recherche ont également identifié des signatures microbiomiques et métabolomiques intestinales permettant de distinguer les personnes atteintes de déficit en CTLA4 ayant une maladie sévère de celles ayant une maladie légère.
Les modifications du microbiome ont été associées à des profils métabolomiques distincts. Ces différences ont été influencées par la présence de manifestations gastro-intestinales et ont été partiellement inversées par le traitement avec certains modulateurs immunitaires.
Conclusions
Des perturbations du microbiome intestinal entraînant des modifications métabolomiques ont été observées chez des patients et patientes présentant un déficit héréditaire en CTLA4. Bien que certaines de ces caractéristiques soient communes en association avec une autre erreur innée de l'immunité, les changements distincts associés au déficit en CTLA4 soulignent le fait que les changements du microbiome associés aux erreurs innées de l'immunité reflètent probablement la dysrégulation immunitaire sous-jacente.
Les biomarqueurs microbiens et métaboliques intestinaux identifiés qui distinguent les personnes atteintes d'un déficit en CTLA4 en fonction de leur gravité devraient faire l'objet d'études prospectives ultérieures afin de déterminer leur valeur prédictive, et être étudiés en tant que cibles thérapeutiques potentielles.
Remerciements
Ce projet a été soutenu par la Division of Intramural Research (DIR), le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), le National Human Genomic Research Institute (NHGRI) et le Bioinformatics and Computational Biosciences Branch (BCBB) Service Contract HHSN3162013000006W des National Institutes of Health (NIH). Cette étude a été financée en partie par le NIH Bench-to-Bedside (BtB) Program grant 480707 « Deciphering Immune Dysregulation Due to Germline CTLA4 Mutations » (Décryptage de la dysrégulation immunitaire due aux mutations CTLA4 germinales). B. G. est financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (RESIST - EXC 2155 - Project ID 390874280 ; CIBSS - EXC-2189 - Project ID 390939984 ; SFB1160/3_B5 ; et GR 1617/17-1 - projet no. 519635399), le programme de doctorat IMMERGE financé par l'UE (https:// immergeproject.eu), le programme de maladies rares du BMBF (GAIN 01GM2206A), et la Wilhelm Sander-Stiftung, Förderantrags-Number. 2023.115.1.
Les travaux de Dre Falcone ont été soutenus par une Chaire de recherche du Canada (niveau 2) sur le « Rôle du microbiome dans les erreurs innées de l'immunité et les conditions post-infectieuses », les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Fonds de recherche du Québec (FRQ) et par une Chaire de recherche de la Fondation J-Louis Lévesque.
À propos de Dre Falcone
Experte de premier plan en matière de recherche sur le microbiome, mais aussi sur la COVID longue, Dre Emilia Liana Falcone est titulaire de la Chaire de recherche du Canada (niveau 2) sur le rôle du microbiote dans les erreurs innées de l’immunité et les syndromes post-infectieux, professeure adjointe de clinique de la Faculté de médecine - Département de médecine et Département de microbiologie, infectiologie et immunologie à l’Université de Montréal. Elle est aussi directrice de l’Unité de recherche en microbiome et défenses mucosales à l’IRCM et directrice de la clinique de recherche IRCM post-COVID-19. Elle est lauréate de plusieurs prix prestigieux qui récompensent l’excellence dans son domaine de recherche.
