De gauche à droite : Jennifer Estall, Hua Gu, Artur Kania, Marlene Oeffinger, Rémi Rabasa-Lhoret et Eric Racine
L’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) souligne avec fierté le succès de ses chercheurs et chercheuses au concours d’automne 2024 du programme de subventions Projet des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Six subventions ont été octroyées à des scientifiques de l’IRCM pour un taux de succès de 25%, supérieur donc à la moyenne nationale pour ce concours.
Félicitations aux scientifiques Jennifer Estall, Hua Gu, Artur Kania, Marlene Oeffinger, Rémi Rabasa-Lhoret et Eric Racine qui, ensemble, bénéficieront d’un montant total de près de 4,7 millions de dollars afin de pousser plus loin leurs travaux porteurs de guérison et de compréhension d’enjeux brûlants en santé. Par ailleurs, nos scientifiques May Faraj et Jean-François Côté contribueront à des projets dirigés par des collègues de l’Université McGill qui recevront également du financement dans le cadre de ce concours des IRSC.
Derrière ces octrois, il y a des travaux de longue haleine sur le front de plusieurs maladies, qui selon qu’ils sont financés ou non, se traduiront plus rapidement en thérapies innovantes, ou tarderont à livrer leurs fruits bénéfiques, a souligné le Dr Jean-François Côté, président et directeur scientifique de l’IRCM, ajoutant : À une époque où la science est fragilisée à plusieurs niveaux, l’importance d’investir en recherche ne peut être passée sous silence. Un chaleureux merci aux IRSC de leur soutien si précieux.
ERIC RACINE (avec la participation de Dr Hugo Chapdelaine, Dr Rémi Rabasa-Lhoret, et Bénédicte D’Anjou):
Laboratoire vivant d’éthique citoyenne et cocréation d’espaces délibératifs pour et par les personnes avec des conditions chroniques ou rares.
Résumé : Les problèmes éthiques minent les valeurs guidant nos vies individuelles, nos relations sociales et le fonctionnement de nos institutions. Lorsqu'ils ne sont pas résolus, ces problèmes peuvent engendrer beaucoup de détresse et nuire au climat de travail et aux relations interpersonnelles. Les personnes atteintes de maladies chroniques ou rares font l’expérience de problèmes éthiques où leurs valeurs sont bafouées. L’objectif de ce projet de recherche consiste à développer du soutien et des ressources conçus pour et par les personnes atteintes sous la forme de laboratoire vivant (living lab), une méthode de recherche innovante participative où les personnes concernées par des problèmes sont impliquées dans la compréhension des problèmes ainsi que la recherche et la mise en œuvre de solutions.
ARTUR KANIA
La spécification moléculaire de l'organisation somatotopique dans la moelle épinière des rongeurs
Résumé : La somatotopie est un principe d'organisation des circuits neuronaux où les positions relatives de nombreux neurones dans notre système nerveux reflètent l'organisation anatomique du corps. L'exemple le plus célèbre a été démontré par le neurologue canadien Wilder Penfield dans la partie du cerveau humain qui reçoit des informations sur la surface de notre peau. Là, par exemple, les neurones qui desservent la main sont à côté de ceux qui desservent le bras, qui sont à côté de ceux qui desservent l'épaule, et ainsi de suite. Cette disposition est à l'origine de l’«homoncule» ou du «petit homme» dans le cerveau, que l'on trouve fréquemment dans les manuels de neurologie.
De nombreuses études chez l'homme et chez l'animal ont mis en évidence un tel ordre, non seulement dans la partie du cerveau étudiée par Penfield, mais aussi dans toutes les régions de notre système nerveux concernées par la perception de la surface de notre corps.
Nous proposons d'étudier comment de telles cartes apparaissent dans notre cerveau : de nombreuses études ont déjà été menées sur la formation des cartes neuronales dans le système visuel ou le système olfactif, mais aucune d'entre elles n'a permis de découvrir comment l'homoncule se forme. Nos expériences préliminaires montrent que deux protéines des familles latrophiline et teneurine sont présentes sous forme de gradients dans les régions du système nerveux de la souris concernées par la sensation de la surface du corps. Les souris mutantes dépourvues de l'une de ces molécules sont incapables de déterminer avec précision l'emplacement d'un stimulus sur leur peau.
Nous proposons ici une série d'expériences qui examineront comment les latrophilines et les teneursines interviennent dans la formation des cartes cérébrales et pourquoi ces cartes sont importantes pour le fonctionnement normal du système nerveux. Une possibilité intrigante est qu'en plus de localiser les stimuli sensoriels sur la surface de notre corps, notre cerveau les utilise pour nous représenter nous-mêmes par rapport à autrui.
Il a été proposé que cette relation entre soi et les autres est perturbée dans les troubles neurodéveloppementaux tels que l'autisme.
JENNIFER ESTALL
Flexibilité métabolique dans le métabolisme énergétique hépatique et la maladie stéatosique du foie
Résumé : Notre foie est responsable du stockage, de la décomposition et de la création de carburant pour approvisionner le corps en période de demande d'énergie. Par exemple, lorsque nous jeûnons, le foie décompose les graisses et les protéines stockées, les transformant en formes d'énergies qui peuvent être utilisées par d'autres organes. Pour ce faire, le foie est à l'écoute des signaux émis par de nombreux organes et peut rapidement changer de cap lorsque les besoins changent (par exemple, après un repas). Pour détecter ces changements, il utilise notamment une famille de protéines appelées PGC-1A, qui s'activent lorsque les cellules hépatiques sentent que d'autres tissus ont besoin de carburant. Nous avons récemment découvert que certains membres de la famille PGC-1A peuvent également protéger les cellules hépatiques contre les dommages, ce qui suggère que ces protéines ont de multiples rôles importants. Il est important de noter que les niveaux de PGC-1A dans le foie sont souvent faibles chez les personnes atteintes de diabète ou d'une maladie stéatosique du foie.
La maladie stéatosique du foie associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touche environ 25 % de la population canadienne. Cette maladie se caractérise par une accumulation de graisses dans le foie qui provoquerait une inflammation et une cicatrisation permanente au fil du temps. La MASLD augmente le risque d'autres maladies telles que les maladies cardiovasculaires et le cancer.
70 à 80 % des personnes vivant avec le diabète sont également atteintes de MASLD. Nous avons montré qu'un faible taux de PGC-1A dans le foie peut aggraver la MASLD, et nos nouvelles études sont conçues pour révéler le(s) rôle(s) important(s) de la PGC-1A dans le contrôle de la demande d'énergie et des réponses au stress. Nous chercherons également à savoir si et comment la perturbation de ces fonctions contribue à la maladie. Notre projet nous aidera à mieux comprendre le fonctionnement du foie, ce qui ne va pas dans la MASLD et pourquoi elle est si étroitement liée au diabète, dans l'espoir de trouver de nouveaux moyens de prévenir, de traiter et de guérir ces maladies.
HUA GU
Développement d'un renforçateur de vaccin pour améliorer la vaccination panvirale
Résumé : Les infections virales représentent une menace importante pour la santé publique. La vaccination est une approche efficace pour la protection, car elle peut induire des anticorps de haute affinité pour neutraliser l'infection virale. Cependant, les stratégies de vaccination actuelles présentent plusieurs limites, notamment 1) les réponses anticorps induites par les vaccins sont parfois de courte durée ; 2) les mutations fréquentes des virus permettent souvent aux virus d'échapper à la protection des anticorps ; 3) les vaccins actuels ne peuvent pas offrir une protection efficace contre différents sous-types ou variantes de virus.
Dans ce contexte, il est urgent de développer une stratégie susceptible d'induire des anticorps largement neutralisants (bnAb) pour une protection panvirale durable. Récemment, nous avons découvert que l'ablation du facteur de transcription EB (TFEB) dans les lymphocytes B (appelée mutation Tfeb-/-) permettait aux souris de développer des réponses anticorps de haute affinité de manière prolongée et à des titres élevés par rapport aux témoins de type sauvage. Nous avons montré que TFEB contrôle le développement des cellules B mémoires (MBC), un petit groupe de lymphocytes qui peuvent se transformer en cellules productrices d'anticorps.
En utilisant les virus de la grippe comme modèle, nous avons montré qu'après l'immunisation avec un sous-type d'antigène viral, les souris Tfeb-/- produisent non seulement des quantités plus élevées d'anticorps contre ce sous-type, mais aussi contre d'autres sous-types de virus. Cette découverte nous permet de tester notre hypothèse selon laquelle le ciblage du TFEB peut être une stratégie générale pour améliorer le panvaccination. Ici, en combinant l'expertise du laboratoire Gu en immunologie et du laboratoire Wu en conception de médicaments basée sur la structure et en chimie médicinale, nous déterminerons si le ciblage de TFEB peut améliorer l'efficacité de la vaccination contre l'infection de divers sous-types de virus. Nous éluciderons également les mécanismes moléculaires par lesquels TFEB régule les MBC et développerons un nouvel inhibiteur chimique de TFEB pour améliorer la panvaccination chez l'homme. Ce projet permettra de mieux comprendre les réponses immunitaires après la vaccination et d'identifier un nouvel agent chimique pour améliorer la vaccination.
MARLENE OEFFINGER (avec la participation de François Robert de l’IRCM)
Détermination des mécanismes de régulation du stress de l'ADN nucléolaire et ribosomique
Résumé : Les ribosomes sont des machines biologiques essentielles qui assemblent les protéines de la cellule. Le nucléole est une structure dynamique du noyau qui se forme autour des gènes de l'ADN ribosomique (r) qui codent les grandes molécules d'ARNr qui forment le cœur du ribosome. Comme les cellules ont besoin de nombreux ribosomes, notre génome contient environ 300 copies du gène de l'ADNr en plusieurs groupes denses, qui sont largement utilisés pour produire de nouveaux ARNr. Leurs séquences répétitives et leur utilisation constante rendent les gènes de l'ADNr particulièrement susceptibles d'être endommagés par des mutations potentielles.
Une maintenance et une réparation insuffisantes de l'ADNr peuvent avoir des effets importants sur le corps humain, car la perte de copies de l'ADNr ainsi que les augmentations et diminutions anormales de la production de ribosomes affectent le développement des organes et ont été observées dans divers cancers et maladies du développement. Lorsque l'ADNr est endommagé, il est réduit au silence pour éviter de générer des ribosomes défectueux, et le nucléole se réorganise, formant des capuchons nucléolaires qui séparent l'ADNr endommagé et servent de sites pour sa réparation. Une fois réparé, le capuchon disparaît et l'ADNr est à nouveau utilisé pour fabriquer des ribosomes. Les gènes de l'ADNr étant parmi les régions les plus réarrangées dans les génomes des cancers humains, favoriser leur réparation pourrait être une bonne stratégie thérapeutique.
Cependant, la manière dont la réparation et la maintenance de l'ADNr sont régulées pour assurer une génération correcte des ribosomes n'est pas encore claire. Nous avons récemment identifié des protéines inconnues auparavant qui jouent un rôle dans la réparation de l'ADNr.
Dans le cadre de cette subvention de projet de cinq ans, nous examinerons leur recrutement dans les coiffes nucléolaires, leurs interactions protéiques et leurs fonctions dans le silençage, la ségrégation, la réparation et la réactivation de l'ADNr dans les cellules humaines. Cela permettra de mieux comprendre comment les cellules maintiennent leur ADNr - et par conséquent leur génome - et préviennent la cancérogenèse, et de découvrir de nouvelles cibles pour les futurs traitements contre le cancer.
RÉMI RABASA-LHORET (avec la participation de Zekai Wu et Maha Lebbar de son équipe de recherche)
Comparaison des performances des systèmes automatisés d'administration d'insuline (CASPER) : Systèmes automatisés d’injection d’insuline libres d’accès et commerciaux
Résumé : La plupart des personnes vivant avec le diabète de type 1 luttent pour atteindre des objectifs glycémiques optimaux, ce qui peut entraîner des complications dévastatrices telles que la cécité, l'insuffisance rénale et les maladies cardiaques. Les systèmes d'administration automatisée d'insuline (AID) améliorent la gestion du glucose et la qualité de vie de ces personnes. Ces systèmes se composent d'un dispositif de surveillance continue du glucose qui communique avec une pompe à insuline, et d'un logiciel qui ajuste en permanence le débit d'insuline. Également connus sous le nom de pancréas artificiels, ces systèmes exigent encore des patients qu'ils procèdent à de multiples ajustements : ils doivent indiquer l'heure et le contenu des repas et annoncer leur activité physique. Alors que les systèmes développés par l'industrie émergent, les patients ont simultanément créé leurs propres systèmes. Ces systèmes en libre accès sont gratuits, facilement accessibles (dans le monde entier), permettent d'associer différentes marques de capteurs et de pompes et offrent des options de personnalisation étendues.
Bien que ces systèmes soient très populaires, ils ne sont pas réglementés par Santé Canada. Cette recherche sera le premier essai contrôlé randomisé à fournir une comparaison directe entre différents systèmes AID chez des adultes atteints de diabète de type 1 dans des conditions de vie libre, ce qui fournit des données factuelles importantes pour guider le choix et optimiser l'utilisation des systèmes AID. Les participants utiliseront deux systèmes commerciaux et leur système en libre accès, dans un ordre aléatoire, pendant huit semaines chacun. Des sous-études sur l'efficacité des systèmes pour les questions liées aux repas (par exemple, divers apports en glucides) et à l'activité physique seront menées.
Cette étude implique trois centres bien établis dans la recherche technologique sur le diabète de type 1 : L'Université de Stanford, l'Université d'Alberta et l'Institut de recherche clinique de Montréal.
MAY FARAJ (Cochercheuse au sein d’un projet mené par Alain Dagher de l'Institut-hôpital neurologique de Montréal/Université McGill)
Effets de la perte de poids induite par l'agoniste GLP-1 sur les mesures de la santé cérébrale, métabolique et cérébrovasculaire
JEAN-FRANÇOIS CÔTÉ (Cochercheur au sein d’un projet mené par April Rose de l’Institut Lady Davis de l’Hôpital général juif/Université McGill)
Exploration de nouvelles interactions protéiques dans les tumeurs mutantes RAF pour révéler de nouvelles opportunités thérapeutiques
