Une équipe de recherche découvre le mécanisme moléculaire par lequel une protéine clé régule le cholestérol LDL.
Dans une étape cruciale vers la compréhension des mécanismes relatifs aux maladies cardiovasculaires et à certains cancers, une équipe de recherche a réussi une première mondiale: elle a trouvé le mécanisme moléculaire par lequel la protéine PCSK9 dégrade les récepteurs des lipoprotéines de basse densité, les particules de cholestérol les plus riches dans le sang.
La découverte de Dr. Nabil G. Seidah, directeur de l'Unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne de l'Institut de recherches cliniques de Montréal et professeur de l'Université de Montréal (IRCM), est publiée dans le numéro de janvier de la revue Molecular Metabolism.
Ces travaux ont été réalisés en collaboration avec Carole Fruchart Gaillard et ses collègues du département des médicaments et des technologies pour la santé de l'Université Paris-Saclay ainsi qu'avec des scientifiques du département de pharmacie de l'Université de Pise, en Italie.
Les lipoprotéines de basse densité ou LDL (pour low density lipoproteins) peuvent s'accumuler dans le sang et entraîner l'athérosclérose et des maladies cardiaques. Le taux de LDL, et donc du cholestérol qui leur est associé, est directement modulé par la capacité des récepteurs LDL (LDLR) à capter les LDL de la circulation sanguine et à les diriger principalement vers les cellules du foie. Ainsi, le LDLR de surface fait entrer la LDL dans la cellule, où elle est capturée, et le LDLR retourne à la surface pour un autre cycle de capture.
Cas rares liés à la protéine PCSK9
La plupart des cas d'hypercholestérolémie familiale sont liés à un dysfonctionnement des LDLR. Mais des cas plus rares ont été associés à la protéine PCSK9, que le laboratoire de Nabil G. Seidah a mise au jour en 2003. La PCSK9 est également présente dans la circulation sanguine, où elle se lie aux LDLR et favorise leur dégradation par les cellules du foie, les empêchant de revenir à la surface pour capturer les LDL. Certains patients hypercholestérolémiques présentent une «super PCSK9» qui dégrade les LDLR encore plus rapidement.
Depuis quelques années, ces patients ont la chance de pouvoir bénéficier de traitements extrêmement efficaces, qui inhibent la fonction ou réduisent le niveau de la protéine PCSK9 dans la circulation sanguine. Par conséquent, de plus grandes quantités de LDLR assurent une diminution du cholestérol LDL de plus de 60 % par rapport aux statines classiques.
Aujourd'hui, les travaux de l’équipe du Dr Seidah lèvent le voile sur le mécanisme jusqu'alors incompris par lequel la protéine PCSK9 entraîne les LDLR vers les lysosomes, où les cellules se dégradent et sont recyclées.
Quatre protéines LDLR identifiées
Dans le laboratoire du Dr Seidah, l’équipe de scientifiques a effectué des analyses structurelles qui ont révélé la formation d'un complexe de quatre protéines LDLR, dont PCSK9, CAP1 et HLA-C.
Protéine clé du système immunitaire, HLA-C s'est avérée jouer un rôle essentiel: elle dirige l'ensemble du complexe vers les lysosomes. Elle permet la reconnaissance du «soi» et stimule également l'activité antitumorale des lymphocytes T.
En augmentant le niveau de HLA-C à la surface des cellules, l’inhibition de la PCSK9 aurait un effet protecteur contre la croissance de tumeurs et des métastases associées.
À terme, l'espoir est de pouvoir élaborer des inhibiteurs qui empêcheraient l'interaction de PCSK9 et de HLA-C et bloqueraient la fonction de PCSK9 sur les LDLR et HLA-C.
Cette percée pourrait alors être appliquée pour traiter les maladies cardiovasculaires ainsi que divers types de cancers et de métastases.
À propos de cette étude
L’article «Molecular interactions of PCSK9 with an inhibitory nanobody, CAP1 and HLA-C: Functional regulation of LDLR levels», par Nabil G. Seidah et ses collaborateurs, a été publié dans le numéro de janvier de Molecular Metabolism.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877822002319
Un soutien financier a été fourni par la Fondation des Instituts de recherche en santé du Canada, la Chaire de recherche du Canada en protéolyse des précurseurs et la Fondation Leducq. L'organisme SOLEIL a également fourni du matériel de recherche.
À propos de l’IRCM
Haut lieu de savoir scientifique, l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est un institut de recherche biomédicale de grande réputation situé en plein cœur de Montréal. Fondé en 1967, l’IRCM a été le premier centre de recherche au Québec à réunir, sous un même toit, des chercheuses et chercheurs fondamentalistes ainsi que des cliniciennes et cliniciens qui travaillent à contrer certaines des maladies les plus graves et invalidantes. Modèle alors unique, l’IRCM est aujourd’hui l’un des centres de recherche et de clinique les plus performants au pays.
