Des variants conformationnels de l'organisateur synaptique MDGA1 révèlent la relation entre la structure 3D et la fonction biologique
De gauche à droite : Nicolas Chofflet et Hideto Takahashi.
L'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est heureux de souligner la publication d'un travail substantiel dans le Journal of Biological Chemistry mettant en lumière comment les changements structurels des molécules d'adhésion neuronales sont impliqués dans la régulation du développement des circuits neuronaux et la connectivité synaptique.
Sous le titre Designer Molecules of the Synaptic Organizer MDGA1 Reveal 3D Conformational Control of Biological Function, cette recherche, menée par Nicolas Chofflet, sous la supervision du Dr Hideto Takahashi à l'IRCM, Hubert Lee, de l'University of Texas Medical Branch (UTMB), et Jianfang Liu du Lawrence Berkely National Laboratory (LBNL) est un parfait exemple de la force du travail collaboratif et multidisciplinaire entre des laboratoires d'expertises différentes s'attaquant à une problématique commune par des approches distinctes et complémentaires.
À propos de ce travail
L'inhibition synaptique dans le système nerveux central est cruciale pour la régulation de l'activité neuronale et des réseaux neuronaux, et son dérèglement serait liée à de nombreuses maladies neurodéveloppementales et neurodégénératives telles que l'autisme, l'épilepsie et la maladie de Huntington. Les MDGA1 sont des molécules essentielles dans le contrôle du développement des synapses inhibitrices par le biais de la régulation des interactions protéiques au niveau des synapses. Elles régulent notamment les complexes protéiques transsynaptiques constitués par les protéines neurexine et neuroligine, deux importantes molécules d'adhésion synaptiques. En raison de leur rôle central dans le développement des synapses, les molécules neurexines, neuroligines et MDGA1 ont été génétiquement reliées à plusieurs troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques tels que l'autisme et la schizophrénie.
Cette recherche apporte des informations fondamentales sur les relations structure-fonction régissant les actions de MDGA1 par la génération d’une série de molécules mutées affectant leur conformation. Étant donné le lien génétique entre MDGA1 et plusieurs troubles neurologiques, ces mutants peuvent également servir d'outils importants pour tester si la manipulation de MDGA1 peut être utilisée pour réguler sélectivement le développement des synapses inhibitrices afin d'améliorer les perturbations des circuits neuronaux telles que celles observées dans les troubles neuropsychiatriques.
Principales conclusions
Alors que des études antérieures avaient révélé que les molécules MDGA1 adoptaient une structure triangulaire compacte, les travaux des Dr. Rudenko de l'UTMB et Dr Ren du LBNL ont permis de montrer qu'elles pouvaient adopter une forme compacte/fermée ou allongée/ouverte, du moins in vitro.
Cette recherche a également permis de créer des mutations dans MDGA1 qui conduisent les molécules à adopter des formes constitutivement compactes ou constitutivement allongées.
Les travaux ont ensuite évalué si les mutants conformationnels de MDGA1 avaient une altération dans leur capacité à interagir avec la neuroligine, son partenaire de liaison connu. Par le biais d'une série d'expériences cellulaires et acellulaires, les équipes ont démontré que la conformation/structure de MDGA1 est capitale pour sa capacité à interagir avec la neuroligine.
Enfin, le laboratoire du Dr Takahashi a pu montrer que la conformation de MDGA1 est importante pour réguler le complexe transsynaptique neurexine-neuroligine car des changements dans la conformation de MDGA1 conduisent à une altération de sa capacité à contrôler le développement des synapses inhibitrices.
Remerciements
L'IRCM tient à remercier les Instituts de recherche en santé du Canada ainsi que le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie et le Fonds de la recherche du Québec.
Lien vers cette étude :
Designer molecules of the synaptic organizer MDGA1 reveal 3D conformational control of biological function - ScienceDirect
