De gauche à droite: 'Sonny' Pudchalaluck Panichnantakul et Dre Marlene Oeffinger
Des travaux de l'équipe de la Dre Marlene Oeffinger, directrice de l'Unité de recherche en biochimie des ribonucléoprotéines à l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) et professeure agrégée de recherche au Département de biochimie et de médecine moléculaire de l'Université de Montréal, récemment publiés dans le journal Cell Reports, identifient le rôle fondamental d'une modification protéique posttraductionnelle peu connue, l'UFMylation, dans la réparation de l'ADN ribosomique endommagé dans les cellules humaines.
ADN ribosomique - essentiel pour la production de protéines
Le gène de l'ADN ribosomique (ADNr) contient la séquence pour la grande molécule d'ARN qui forme le ribosome, la machine biologique nécessaire à la production de protéines cellulaires. Comme les cellules ont besoin de nombreux ribosomes, le génome humain contient environ 300 copies groupées du gène de l'ADNr situées dans les nucléoles, des régions du noyau séparées par des phases.
Leurs séquences répétitives et leur utilisation permanente rendent les gènes de l'ADNr particulièrement susceptibles aux dommages génotoxiques, et une réparation insuffisante de l'ADN ribosomal a des effets profonds sur le corps humain. La perte ou la mutation de copies de l'ADNr ainsi que les augmentations et diminutions anormales de la production de ribosomes affectent le développement des organes. Comme les gènes de l'ADNr font partie des régions les plus réarrangées dans les génomes des cancers humains, miser sur leur réparation pourrait être une bonne stratégie thérapeutique. Actuellement, notre compréhension des mécanismes qui régulent la réparation de l'ADN ribosomique endommagé, ou qui protègent son nombre de copies, reste extrêmement limitée, ce qui entrave le développement de thérapies potentielles visant à préserver l'ADNr et ainsi prévenir les évènements de recombinaison liés à la cancérogenèse.
Les travaux menés par le doctorant Sonny Panichnantakul, dans le laboratoire de Marlene Oeffinger, ont montré que la protéine modificatrice posttraductionnelle UFM1 régule les premières étapes de la réparation de l'ADN ribosomique, et que sa perte sensibilise de manière significative les cellules aux dommages causés à l'ADNr.
« Nous connaissons depuis un certain temps les étapes nécessaires à la réparation de l'ADNr, qui sont différentes pour la réparation de l'ADN nucléaire, mais nous ne savions pas comment elles étaient initiées ou coordonnées », explique Marlene Oeffinger. «Cette découverte offre enfin de nouvelles possibilités pour cibler les différentes étapes et explorer leurs mécanismes ».
En profondeur
Lorsque l'ADNr est endommagé, sa transcription s’interrompt pour éviter la génération de ribosomes défectueux d’une part, et le nucléole se réorganise, d’autre part, pour éloigner la partie endommagée des sites actifs de l'ADNr et éviter ainsi les évènements de recombinaison. Les régions contenant l'ADNr endommagé - appelées « chapeaux nucléolaires » - servent également de centres de réparation vers lesquels les protéines de réparation doivent être recrutées au bon moment. Cependant, la manière dont ces évènements sont initiés et coordonnés n'a pas encore été entièrement élucidée.
L'équipe de la Dre Marlene Oeffinger a démontré pour la première fois, que l'UFMylation, une voie qui cible et modifie les protéines avec la protéine modificatrice de type ubiquitine UFM1, est essentielle pour la réparation de l'ADN ribosomique dans les cellules humaines. L’équipe a identifié les protéines UFMylées impliquées dans le processus, y compris les protéines de réparation et du cytosquelette d'actine nucléaire. À titre de signal d'activation et balise de guidage, le marquage de ces protéines par l'UFM1 est nécessaire pour les étapes cruciales de la réparation de l'ADNr, y compris la réduction au silence et l'isolement de l'ADNr endommagé ainsi que l'activation, en aval, des protéines de signalisation pour amorcer une réparation efficace.
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Remerciements
Cette étude a été menée par le doctorant 'Sonny' Pudchalaluck Panichnantakul, avec la contribution des étudiants Mackenzie Guest et Evan Daynard, de l'associée de recherche Carolina Aguilar, et des collaborateurs Colton Peters et Dre Jackie Vogel de l'Université McGill. L'étude a été financée par la Société de recherche sur le cancer, le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). ‘Sonny’ Pudchalaluck Panichnantakul a bénéficié d'une bourse de recherche doctorale des IRSC pendant l'étude.
