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Nos groupes de recherche sont dirigés par des chercheuses et chercheurs principaux qui collaborent dans un esprit de collégialité et de partage pour rapprocher la recherche des patients et patientes et former la relève scientifique. Ce sont des esprits libres et indépendants qui travaillent sans relâche pour améliorer la santé. Découvrez les chercheurs et chercheuses de l'IRCM.
Recherche en cours
"Notre objectif est la recherche sur les mécanismes de régulation d’homéostasie par des hormones peptidiques et leurs enzymes de synthèse en physiologie et en pathologie humaine et expérimentale."
Michel Chrétien, Professeur Émérite de recherche
Laboratoire d’Endoprotéolyse fonctionnelle
Diplômé en médecine (U. de Montréal, 1960) et en médecine expérimentale (M Sc, U. McGill, 1962), Michel Chrétien s’est spécialisé en recherche clinique avec Jacques Genest (U. de Montréal, 1960-62), en endocrinologie avec G. Cahill/G. Thorn (U. Harvard, 1962-64); en chimie des protéines avec C.H. Li (UC Berkeley, 1964-67), et en neurosciences avec R. Guillemin/L.Iversen (Salk Institute/U. Cambridge, 1979-80). Alors qu’il était à Berkeley et qu’il séquençait la β-lipotropine (LPH), il découvrit la γ-LPH et proposa, simultanément avec Donald Steiner, la théorie des prohormones. Selon cette dernière, la biosynthèse des hormones peptidiques nécessite un clivage endoprotéolytique à des paires d’acides aminés basiques de proprotéines inactives. Le concept des proprotéines convertases (PC) était né, lesquelles ne furent identifiées que 23 ans plus tard.
En 1976, M. Chrétien a découvert la β-endorphine humaine, qui est le fragment C-terminal de la β-LPH et fait partie d’un précurseur contenant aussi l’ACTH, proprotéine qu’il nomma proopiomélanocortine (POMC). Avec P. Crine, N. Seidah, G. Boileau, S. Benjannet et C. Gianoulakis, il a décrit l’ensemble de la voie endoprotéolytique POMC en β-endorphine, MSH et ACTH. Plus tard, la théorie des prohormones est étendue à la biosynthèse des neurotrophines, aux facteurs de croissance et de transcription, aux récepteurs, aux protéines de la matrice extracellulaire, aux toxines bactériennes, aux glycoprotéines virales, etc. La cascade endoprotéolytique des PC s’est avérée être un processus cellulaire fondamental affectant les fonctions biologiques de base de l’embryon à l’âge adulte et jusqu’au vieillissement.
Dans les années 1990 et au début des années 2000, les laboratoires de Chrétien/Seidah et leurs collaborateurs M. Mbikay, S. Benjannet, C. Lazure, M. Marcinkiewicz, R. Day, A. Basak et d’autres, ont découvert sept des neuf proprotéines convertases (PC/PCSK). Chez l’humain, les polymorphismes génétiques spécifiques des PC et de la POMC provoquent des maladies. Par exemple, des mutations de la POMC et le PC1 sont impliqués dans l’obésité et le diabète. Le gain de fonction de la PCSK9 (GOF) provoque l’hypercholestérolémie familiale (FH). Au contraire, les variantes PCSK9 LOF se révèlent cardioprotectrices puisqu’elles abaissent le LDL-C plasmatique. D’un gène encombrant, la PCSK9 est devenue une bonne cible thérapeutique pour traiter les hypercholestérolémies. En 2011, M. Chrétien a découvert au sein de familles canadiennes-françaises la mutation LOF PCSK9Q152H qui est la plus hypocholestérolémiante chez les Caucasiens. Il a réuni une cohorte unique de 33 sujets mutants (dont 3 homozygotes) et a réalisé des évaluations cliniques, biochimiques et d’imagerie médicale plus poussées.
Les résultats ont révélé que les mutants, 50 % âgés de 50 à 91 ans, étaient en excellente santé, y compris en ce qui concernait leur condition cardiovasculaire et leurs fonctions hépatiques. Ces observations, combinées aux études expérimentales sur la PCSK9Q152H par Richard Austin de l’U. McMaster, les ont amenés à publier récemment dans le Journal of Clinical Investigation que la mutation PCSK9Q152H protège à la fois contre les maladies cardiovasculaires et hépatiques. Les mutants vivent plus longtemps en bonne santé. La PCSK9Q152H devient une cible de choix pour la thérapie génique.
Les collaborations actuelles des Drs M. Chrétien et M. Mbikay (IRCM) avec le Dr S. Turcotte (CHUM) évaluent la PCSK9 en tant que régulatrice de la voie cellulaire MCH-classe 1 dans les cellules cancéreuses colorectales humaines et sur son rôle potentiel dans l’immunothérapie anticancéreuse.
Voulant valider une astucieuse intuition de M. Mbikay (IRCM) concernant l’activité de l’isoquercétine sur la cascade PCSK9/cholestérol, le duo Chrétien-Mbikay, en collaboration avec le NML de Winnipeg, a découvert que l’isoquercétine est un puissant anti-Ebola in vivo et qu’elle inhibe la réplication du SARS-CoV2. Pendant les épidémies de fièvre d’Ebola (2018) et de COVID-19 (2020-21), M. Chrétien, M. Mbikay et J. Carver (CITAV) ont déployé des efforts substantiels pour tester l’isoquercétine comme antiviral de première instance. Leur concept repose sur les constats suivants:
- que les épidémies causées par de nouveaux virus sont plus fréquentes et plus mortelles;
- que les soins de santé ne sont pas prêts à réagir adéquatement dès l’apparition des premières éclosions;
- qu’aucun médicament n’est commercialisé pour ralentir les premières vagues avant que les vaccins ne soient offerts;
- que tester l’isoquercétine –, un antiviral à large spectre, approuvé par Santé Canada et la FDA., pleinement disponible, peu onéreux et facile à administrer – pourrait pallier le manque d’antiviraux spécifiques.
La carrière de Michel Chrétien en recherche clinique et fondamentale, qui s’étend sur 61 ans, répond bien à l’expression « from the bedside to the bench and back to the bedside ». Il est auteur et coauteur de plus de 600 publications scientifiques et a formé près de 100 collègues chercheurs, dont plusieurs sont devenus des leaders dans le monde universitaire.
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Projets en cours
Projet d’essai clinique concernant l’isoquercétine comme agent antiviral contre la fièvre d’Ebola et la COVID-19
La PCSK9 relâchée dans le sang par le foie augmente le taux de cholestérol sanguin. Au cours de nos travaux sur la régulation de cette protéine, nous avons trouvé que l’isoquercétine, une petite molécule d’origine végétale connue pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, pouvait diminuer la production de la PCSK9 par le foie et sa relâche dans le sang. Partant de l’hypothèse qu’un taux élevé de cholestérol sanguin, causé entre autres par une activité accrue de la PCSK9, pouvait favoriser la prolifération des agents infectieux, nous avons entrepris d’examiner les effets anti-infectieux de l’isoquercétine. En collaboration avec le Laboratoire national de microbiologie (LNM) du Canada à Winnipeg, nous avons démontré que cette molécule pouvait prévenir et atténuer de façon remarquable les maladies à virus Ebola chez les souris sylvestres.
Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, notre collaboration avec le LNM s’est vite orientée vers cette nouvelle maladie causée par le coronavirus SRAS-CoV2. Nous avons montré qu’in vitro, l’isoquercétine pouvait stopper l’infection des cellules par ce virus. Les essais d’efficacité de la molécule dans des souris infectées par le SRAS-CoV-2 sont en cours. Par ailleurs, pour expliquer cet effet antiviral, nous examinons si l’isoquercétine pourrait empêcher certains liens facilitateurs entre les protéines du virus et celles de la cellule humaine.
En collaboration avec J. Carver (Consortium international des antiviraux ou CITAV), nous proposons de mener un essai clinique de phase 2 ayant comme objectif principal d’évaluer l’effet de l’isoquercétine sur l’évolution de la maladie (durée d’hospitalisation et mortalité) et la réduction de la charge virale lorsqu’elle est administrée par voie orale. Nous espérons que l’arrêt précoce de l’infection prévienne le syndrome de la COVID longue qui affecte entre 10 et 20 % des personnes atteintes.
La PCSK9, l’isoquercetine et le cancer du foie
La PCSK9 est produite par le foie, mais sa surproduction semble promouvoir les maladies hépatiques, au nombre desquelles le foie gras, l’hépatite, la cirrhose et le cancer. Nous avons découvert chez quatre familles canadiennes-françaises la variante Q152H de la PCSK9, qui empêche la coupure nécessaire à la relâche de cette protéine dans le sang. En plus de diminuer le taux de cholestérol sanguin, cette variante coincée dans les cellules du foie réduit le stress dans cet organe, protégeant ainsi les porteurs à la fois contre les maladies du cœur et celles du foie.
Nous avons aussi découvert que toute forme non coupée de la PCSK9, quand elle est relâchée dans le sang à la suite d’une anomalie cellulaire quelconque, est reconnue par le système immunitaire qui produit des anticorps contre elle. Nous examinons si ces autoanticorps pourraient servir de marqueurs diagnostiques et pronostiques des pathologies hépatiques, y compris le cancer.
De plus, puisque l’isoquercétine, phytocomposé agent antiviral, est aussi un agent anticancer potentiel, il est possible que cette activité passe par ses effets inhibiteurs sur la PCSK9. En étudiant son efficacité anticancéreuse dans les cellules ou des souris produisant la PCSK9 ou non, nous déterminerons si cette molécule, seule ou combinée à d’autres agents (par exemple les anticorps monoclonaux anti-PCSK9), pourrait améliorer la thérapie du cancer du foie.
Découvertes importantes
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1967 Isolation, purification and characterization of g-lipotropic hormone from sheep pituitary glands |
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1976 Isolation of peptides with opiate activity from sheep and human pituitaries: relationship to b lipotropin |
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1977 In vitro biosynthesis of β-endorphin in pituitary glands |
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1980 A novel human pituitary peptide containing the g-MSH sequence |
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1982 Isolation and NH2-terminal sequence of a novel porcine anterior pituitary polypeptide: homology to proinsulin, secretin and Rous sarcoma virus transforming protein TVFV60 |
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1990 cDNA sequence of two distinct pituitary proteins homologous to Kex2 and furin gene products: Tissue-specific mRNAs encoding candidates for pro-hormone processing proteinases |
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1995 Proprotein convertases and the pathophysiology of human diseases: prospective considerations. Proc. Assoc. Am. Physicians 107:47-66, 1995 |
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2011 Novel Loss-of-Function PCSK9 Variant Is Associated with Low Plasma LDL Cholesterol in a French-Canadian Family and with Impaired Processing and Secretion in Cell Culture |
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2021 The loss-of-function PCSK9Q152H variant increases ER chaperones GRP78 and GRP94 and protects against liver injury |
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Modèle cellulaire de la POMC, le précurseur de la béta-endorphine, de l’ACTH et des MSHs. Sculpture conçue par Madame Suzanne Benjannet et réalisée par Madame Diane Mineau. |
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