Produire de nouveaux
savoirs
Explorer de nouvelles avenues pour développer la connaissance médicale de demain dans une approche qui intègre recherche fondamentale et recherche clinique.
Nos groupes de recherche sont dirigés par des chercheuses et chercheurs principaux qui collaborent dans un esprit de collégialité et de partage pour rapprocher la recherche des patients et patientes et former la relève scientifique. Ce sont des esprits libres et indépendants qui travaillent sans relâche pour améliorer la santé. Découvrez les chercheurs et chercheuses de l'IRCM.
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"Depuis 1967, le fil d’Ariane de nos recherches est la théorie des Pro-Hormones. Près de 60 ans plus tard, cette théorie révolutionnaire est la source de retombées médicales exceptionnelles dans plusieurs champs de la biologie humaine, notamment en obésité, diabète, cholestérol, douleur, sommeil, addiction, cancer, virologie, athérosclérose, etc. C’est devenu un domaine en pleine explosion, surtout en neuroendocrinologie et métabolisme. "
Michel Chrétien, Professeur Émérite de recherche
Laboratoire d’Endoprotéolyse fonctionnelle
RECHERCHES EN COURS
- le rôle du tandem PCSK9/LDLR dans le cancer ;
- l’activité et le mode d’action d’une nouvelle génération d’inhibiteurs traductionnels de la production de PCSK9 suggérée par l’IA ;
- le potentiel thérapeutique de nouvelles triterpènes glycosides (dici-triosides) contre les infections au virus Ébola et au SRAS-CoV2.
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Diplômé en médecine (U. Montréal, 1960) et en médecine expérimentale (MSc, U. McGill, 1962), Michel Chrétien se spécialise en recherche clinique avec J. Genest (U. Montréal, 1960-62), en endocrinologie avec G. Cahill & G. Thorn (U. Harvard, 1962-64); en chimie des protéines avec C.H. Li (UC. Berkeley,1964-67), et en neuroendocrinologie avec R. Guillemin & L. Iversen (Salk Institute/U. Cambridge, 1979-80) (1). I. LA THÉORIE DES PROHORMONES ET LA DÉCOUVERTE DE LA β-ENDORPHINE. Médecin endocrinologue, Michel Chrétien choisit d’étudier la chimie des hormones hypophysaires en se joignant au Dr. CH. Li de Berkely (1964-67). Alors qu'il séquence la β-lipotropine (β-LPH1-91), il découvre la γ-LPH (β-LPH1-58) les deux donnant naissance à la β-MSH (β-LPH-41-58) à la suite d’une coupure enzymatique située à des paires d’acides aminés basiques (Fig. 2) (2). C’est ainsi que sont nés, simultanément avec la découverte de la proinsuline de D.F. Steiner, a) la Théorie des prohormones et b) le concept des « proprotein convertases » (PCs), lesquels auront des retombées révolutionnaires en biologie et médecine (2-5). À son retour à l’IRCM en 1967, il confirme la validité de sa théorie (Fig. 3) (6-10), ce qui l’amène à découvrir en 1976 la β-endorphine qui est le fragment β-LPH61-91 (Fig. 4) (11). En 1977, il démontre chimiquement que la β-endorphine provient vraiment de la coupure enzymatique de la β-LPH à des sites basiques (12). Simultanément, des observations multiples, dont les siennes, confirment l’existence d’un long précurseur qui contient à la fois la β-LPH et l’ACTH (adrenocorticotropic hormone) et qui fut appelé pro-opio-mélano-cortine (POMC) (13). Entre 1976-79, Michel Chrétien et son groupe (Crine, Benjannet, Seidah, Gianoulakis et Boileau) décrivent, avec des preuves chimiques définitives, la cascade endoprotéolytique de la POMC en β-endorphine, MSHs (melanocyte-stimulating hormones) et ACTH (Fig. 5) (13). La POMC devient le modèle par excellence des précurseurs multi-hormonaux (4,14). II. LES « PROPROTEIN CONVERTASES » (PCs) alias « PROPROTEIN CONVERTASES SUBTILISIN/KEXIN-LIKE » (PCSKs). La course aux PCs devient effrénée entre plusieurs laboratoires (15). L’équipe de l’IRCM regroupant Chrétien, Seidah, Mbikay, Benjannet, Lazure et Marcinkiewicz est de la partie. En 1990, eux et Steiner découvrent, simultanément la PC1 et la PC2 (16-18). Cette percée attire l’attention de la revue Science qui écrit : “Their (PCs’) discovery by Steiner and Chrétien groups are extremely fitting. Biologists will be greatly aided in their quest to understand brain function and the developmental pathway the embryo follows, two of the most fundamental mysteries”, Jean Marx, 1991 (19). Peu après, Benjannet et al., (20) observe que la PCI et la PC2 agissent en tandem pour maturer la POMC en ses fragments actifs. Marcinkiewicz et al. prouve définitivement que PC1 et PC2 sont reliées à la POMC en démontrant la colocalisation hypophysaire de la POMC et de ses fragments avec la PC1 et la PC2. (Fig.6) (21,22). La période 1990-2003 est très fertile. Non seulement neuf PCs sont découvertes dont sept d’entre elles à l’IRCM (23), mais le nombre de précurseurs augmente de façon exponentielle. Ainsi la cascade endoprotéolytique des pro-hormones par les PCs se généralise et devient un processus cellulaire fondamental qui contrôle de nombreuses fonctions biologiques (4,24,25). Le Dr Gary Thomas résume cette percée en ces termes : “Concurrent studies by Michel Chrétien and Choh Hao Li on the structural relationships between β-MSH, γ-LPH and β-LPH, a subset of peptides derived from a complex pituitary prohormone, pro-opiomelanocortin (POMC) provided the first clues to the greater generality of proprotein processing” (25). La Théorie des prohormones ouvre un nouveau chapitre de la biologie humaine et s’applique à plusieurs maladies (4). Elle révolutionne la neuroendocrinologie et les homéostasies (Fig.1). III. LA MUTATION PCSK9Q152H CHEZ LES CANADIENS FRANÇAIS. La PCSK9, du fait de ses mutations de gain de fonction (GOF, gain-of-function), est le 3e locus de l’hypercholestérolémie familiale (FH) (26,27). Encore plus impressionnantes sont les mutations de perte de fonction (LOF, loss-of-function) qui font baisser le LDL-C plasmatique. Ainsi, la PCSK9 donne naissance à des thérapeutiques révolutionnaires pour traiter l’hypercholestérolémie (27). Michel Chrétien découvre la mutation hypocholestérolémiante PCSK9Q152H (28) dans une famille canadienne française (Fig. 7). En voici les principales caractéristiques: IV. DICITRISOIDES : DES TRITERPÈNES GLYCOSIDES CONTRE LE SRAS-COV-2 ET LE VIRUS ÉBOLA (UN DÉTOUR EN VIROLOGIE). En se basant sur le postulat que selon lequel le cholestérol affecterait les maladies infectieuses (31) dont le paludisme, M. Mbikay démontre que les mutations LOF de la PCSK9 diminuent la morbidité et la mortalité infantile causée par la malaria (32,33). Parallèlement, il observe que des extraits d’isoquercétine (IQC) diminuent le cholestérol et la PCSK9. Basé sur ces deux indices, le duo Chrétien/Mbikay, en collaboration avec le laboratoire national de microbiologie de Winnipeg, démontrent que l’IQC est un puissant antiviral contre le virus d’Ébola (EB0V) et du ZIKA (34,35). En 2020, ils observent le même phénomène contre le SRAS-CoV-2, mais cette fois avec la quercétine, le dérivé bioactif de l’IQC (36). Soupçonnant que l’activité antivirale de l’IQC viendrait de contaminants plutôt que de l’IQC elle-même, ils découvrent, en collaboration avec le groupe du Dr Guido Pauli de Chicago, que l’activité vient plutôt de deux nouvelles triterpènes glycosides nommées dicitriosides (nDCT) (Fig. 10)(37). Elles inhibent la formation de syncytia dans des cellules humaines HEK293 spécialisées et elles préviennent l’infection par l’EBOV des cellules de singe Vero E6. Ces nDCTs sont des antiviraux à large spectre offrant un potentiel thérapeutique élargi. CONCLUSION Plus de 50 ans après sa promulgation, la Théorie de prohormones est devenue un tournant majeur en biologie et médecine. Son importance est amplifiée par l’existence potentielle de milliers de substances actives issues de centaines de proprotéines coupées par les PCs (38). Elle révolutionne la neuroendocrinologie et provoque des percées cliniques majeures en diabète, obésité, appétit-satiété, sommeil, cholestérol, douleur et addiction (Fig.1). La découverte de dicitriosides comme nouvel antivi-ral est un ajout important au portfolio du laboratoire.
DIPLÔMES ET CERTIFICATIONS
FORMATION POSTDOCTORALE
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Projets en cours
Actuellement, nous explorons trois avenues :
1) Étudier le tandem PCSK9/LDLR dans le cancer.
2) Développer une nouvelle génération d’inhibiteurs traductionnels de la PCSK9.
3) Évaluer l’activité antivirale des triterpènes.
Projet d’essai clinique concernant l’isoquercétine comme agent antiviral contre la fièvre d’Ebola et la COVID-19
La PCSK9 relâchée dans le sang par le foie augmente le taux de cholestérol sanguin. Au cours de nos travaux sur la régulation de cette protéine, nous avons trouvé que l’isoquercétine, une petite molécule d’origine végétale connue pour ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, pouvait diminuer la production de la PCSK9 par le foie et sa relâche dans le sang. Partant de l’hypothèse qu’un taux élevé de cholestérol sanguin, causé entre autres par une activité accrue de la PCSK9, pouvait favoriser la prolifération des agents infectieux, nous avons entrepris d’examiner les effets anti-infectieux de l’isoquercétine. En collaboration avec le Laboratoire national de microbiologie (LNM) du Canada à Winnipeg, nous avons démontré que cette molécule pouvait prévenir et atténuer de façon remarquable les maladies à virus Ebola chez les souris sylvestres.
Dans le contexte de la pandémie de COVID-19, notre collaboration avec le LNM s’est vite orientée vers cette nouvelle maladie causée par le coronavirus SRAS-CoV2. Nous avons montré qu’in vitro, l’isoquercétine pouvait stopper l’infection des cellules par ce virus. Les essais d’efficacité de la molécule dans des souris infectées par le SRAS-CoV-2 sont en cours. Par ailleurs, pour expliquer cet effet antiviral, nous examinons si l’isoquercétine pourrait empêcher certains liens facilitateurs entre les protéines du virus et celles de la cellule humaine.
En collaboration avec J. Carver (Consortium international des antiviraux ou CITAV), nous proposons de mener un essai clinique de phase 2 ayant comme objectif principal d’évaluer l’effet de l’isoquercétine sur l’évolution de la maladie (durée d’hospitalisation et mortalité) et la réduction de la charge virale lorsqu’elle est administrée par voie orale. Nous espérons que l’arrêt précoce de l’infection prévienne le syndrome de la COVID longue qui affecte entre 10 et 20 % des personnes atteintes.
La PCSK9, l’isoquercetine et le cancer du foie
La PCSK9 est produite par le foie, mais sa surproduction semble promouvoir les maladies hépatiques, au nombre desquelles le foie gras, l’hépatite, la cirrhose et le cancer. Nous avons découvert chez quatre familles canadiennes-françaises la variante Q152H de la PCSK9, qui empêche la coupure nécessaire à la relâche de cette protéine dans le sang. En plus de diminuer le taux de cholestérol sanguin, cette variante coincée dans les cellules du foie réduit le stress dans cet organe, protégeant ainsi les porteurs à la fois contre les maladies du cœur et celles du foie.
Nous avons aussi découvert que toute forme non coupée de la PCSK9, quand elle est relâchée dans le sang à la suite d’une anomalie cellulaire quelconque, est reconnue par le système immunitaire qui produit des anticorps contre elle. Nous examinons si ces autoanticorps pourraient servir de marqueurs diagnostiques et pronostiques des pathologies hépatiques, y compris le cancer.
De plus, puisque l’isoquercétine, phytocomposé agent antiviral, est aussi un agent anticancer potentiel, il est possible que cette activité passe par ses effets inhibiteurs sur la PCSK9. En étudiant son efficacité anticancéreuse dans les cellules ou des souris produisant la PCSK9 ou non, nous déterminerons si cette molécule, seule ou combinée à d’autres agents (par exemple les anticorps monoclonaux anti-PCSK9), pourrait améliorer la thérapie du cancer du foie.
Découvertes importantes
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Figure 1. Résumé des retombées de la théorie des pro-hormones |
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Figure 2. La séquence de la β-MSH est enclavée dans la β-LPH entre des paires d’acides aminés basiques.Adaptée de M. Chrétien et C.H. Li, 1967. Can. J. Biochem. 45:1163-1174.
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Figure 3. Référence aux cinq articles publiés sur le sujet.
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Figure 4. La β-LPH est le précurseur de la β-MSH et la β-endorphine.Adaptée de M. Chrétien, S. Benjannet, N. Dragon, N.G. Seidah and M. Lis, 1976. Biochem. Biophys. Res. Commun. 72:472-478. |
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Figure 5. Cascade biosynthétique complète de la POMC.Adaptée de M. Chrétien, S. Benjannet, F. Gossard, C. Gianoulakis, P. Crine, M. Lis et N.G. Seidah, 1979, Can. J. Biochem. 57:1111-1121 et G. Boileau, N.G. Seidah et M. Chrétien, 1981. Biosynthesis of β-endorphin from pro-opiomelanocortin. In Hormonal proteins and Peptides, vol. 10, Academic Press NY, 65-87 |
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Figure 6. La colocalisation de POMC et de ses peptides avec PC1 et PC2 confirme que ce sont les enzymes du clivage in vivo.Adaptée de Benjannet et al., 1991 et Marcinkiewicz et al., 1993a,b. |
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Figure 7. Découverte fortuite d’une mutation unique de la PCSK9 chez une famille canadienne française. |
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Figure 8. A: Une baisse marquée de la LDL-C chez les porteurs de la mutation Q152H, comparée au LDL-C des sujets contrôles des mêmes trois familles. |
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Figure 9. La mutation produit une nouvelle protéine proPCSK9Q152H qui abaisse le LDL-C plasmatique et protège le foie de l’ER stress. |
Outils
| Subventions |
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| Reconnaissances et honneur |
Modèle cellulaire de la POMC, le précurseur de la béta-endorphine, de l’ACTH et des MSHs. Sculpture conçue par Madame Suzanne Benjannet et réalisée par Madame Diane Mineau. |
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514 987-5664
michel.chretien@ircm.qc.ca
ACKNOWLEDGEMENTS
- Michel Chrétien pays tribute to his mentors: Jacques Genest, George Cahill, and Chao Hao Li.
- He expresses his gratitude to the many collaborators and colleagues who have supported him throughout his 65 years of scientific work*. He has supervised about a hundred students and interns who have made significant contributions. He is particularly grateful to Drs. Majambu Mbikay and Mieczyslaw Marcinkiewicz, both of whom are past the normal retirement age, for continuing their superb collaboration.
- He warmly thanks the IRCM, which enabled him to transform the THEORY OF PROHORMONES into a new chapter in biology and to bring about revolutionary breakthroughs in medicine.
- He thanks the funding agencies and foundations that have generously supported him since 1960, namely the CIHR, the CFI, the FRQS, the NIH (U.S.), as well as the following foundations: IRCM, J.A. DeSève, EJLB/Echo, Richard & Edit Strauss, Aclon (Geneva), J. Louis Lévesque, Jane Coffin (Yale), Macy (NY), Pizzagalli, Lazaridis Family (Waterloo), and Power Corporation of Canada.
* In particular, Susanne Benjannet, Nabil G. Seidah, Majambu Mbikay, Mieczyslaw Marcinkiewicz, Claude Lazure, Ajoy Basak, Janice Mayne, Francine Sirois, and Annie Roy.
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