Les chercheuses et chercheurs
de l’IRCM

L'hypophyse, pour la compréhension du développement et de la maladie
L'équipe souhaite comprendre les mécanismes génétiques et épigénétiques qui contrôlent l’expression des gènes, la spécification du destin cellulaire (identité de la cellule) et le développement d`organes complexes. Les membres utilisent principalement l’hypophyse comme modèle d`étude car il s’agit d’un organe simple composé de six types de cellules différentes, chacune dédiée à la sécrétion d`une hormone (Drouin J 2010 Pituitary Development. In: Melmed S (ed) The Pituitary 3rd Ed. Elsevier-Academic Press,3-19/ 4th Ed. 2017). Le travail porte tout particulièrement sur le gène de la pro-opiomelanocortine (POMC) qui encode l’hormone ACTH, la mélanotropine et l’endorphine. La perturbation des cellules de l’hypophyse entraîne soit des carences ou une surproduction d’hormones. Les découvertes sur les mécanismes du fonctionnement hypophysaire ont permis l’identification de nouveaux syndrome, fourni des outils de diagnostic et ont ouvert la voie à des approches thérapeutiques nouvelles.

Organisation tri-dimensionnelle de l'hypophyse
L'avènement de puissantes technologies d'imagerie des tissus a amené les membres de l'équipe à collaborer avec des collègues de Montpellier FR pour étudier la mise en place de l'organisation tridimensionnelle des cellules de l'hypophyse. Ce travail a révélé une organisation inattendue des cellules en réseaux cellulaires homotypiques dans lesquels toutes les cellules de la même lignée sont en contact avec des cellules similaires, de telle sorte que ces cellules échangent des signaux pour la production d'une réponse coordonnée. En outre, ces réseaux homotypiques interagissent les uns avec les autres depuis leur mise en place au cours du développement fœtal.

Mécanismes de spécification de l'identité cellulaire
Les recherches sur les mécanismes de régulation transcriptionnelle de l’expression des gènes d`hormones hypophysaires ont mené à la découverte de certain facteurs de transcription essentiels tels que la sous-famille Pitx d`homéoprotéines, le facteur de transcription Tpit et, plus récemment, le rôle de Pax7 en tant que gène sélecteur d’identité de l’hypophyse intermédiaire. Le laboratoire utilise la gamme complète des technologies génomiques pour identifier d’autres régulateurs de la spécification cellulaire de l’hypophyse et en particulier, les membres étudient le mécanisme utilisé par Pax7 pour remodeler la chromatine et refaçonner l’épigénome et ainsi engendrer un destin cellulaire alternatif. Peu de facteurs ont une activité pionnière et notre système est unique pour l’étude du mécanisme de reprogrammation de la chromatine.

Régulation hormonale de l’expression des gènes
L’expression du gène POMC est contrôlée par des médiateurs centraux (du cerveau) ou par des hormones du sang comme les glucocorticoides. L'équipe a défini des mécanismes d’activation du gène POMC par la Corticolibérine (CRH) secrétée par l’hypothalamus, ainsi que pour la rétroaction négative des glucocorticoides et leur récepteur GR. Ces deux actions sont médiées par des facteurs de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, soit GR ou des récepteurs orphelins de la sous-famille Nur. Les recherches ont conduit à la découverte de nouveaux éléments génomiques de réponse, des mécanismes impliquant des interactions protéines-protéines qui produisent un antagonisme mutuel (transrépression) ainsi qu’à l’identification de protéines critiques pour la répression due aux glucocorticoïdes. De plus, l'équipe a identifié des dérèglements de ces mécanismes dans les adénomes hypophysaires qui causent la maladie de Cushing.

La maladie de Cushing et les adénomes hypophysaires
En plus des recherches sur la résistance aux glucocorticoïdes dans les adénomes hypophysaires qui causent la maladie de Cushing, les membres de l'équipe a étudié le contrôle de la prolifération cellulaire dans le développement normal de l’hypophyse et dans ces adénomes. Cette recherche a mené à l’identification de mécanismes uniques pour le contrôle du cycle cellulaire des progéniteurs hypophysaires (cellules souches) par comparaison avec les cellules différenciées et leur remplacement dans la glande adulte.

Les facteurs pionniers ouvrent une partie de l’épigénome et ainsi change le destin cellulaire.
Nous utilisons le facteur pionnier Pax7 et son rôle dans la spécification de l’identité des cellules du lobe intermédiaire de l’hypophyse pour comprendre comment un facteur pionnier peut accéder à ses cibles dans l’épigénome inactif pour l’ouvrir et ainsi permettre l’expression d’un nouveau répertoire de gènes. Cette ouverture de la chromatine de l’épigénome se fait en plusieurs étapes et ceci implique aussi une modification au niveau du DNA (génome) qui imprime une mémoire à long terme de l’état de chromatine ouverte. Cette mémoire épigénétique est donc l’empreinte de l’identité d’une cellule telle qu’exprimée par un répertoire de gènes unique à chaque cellule.

Un mécanisme général pour transformer une cellule en usine à produire des hormones.
Nous avons identifié deux facteurs de transcription (des régulateurs de l’expression des gènes) qui sont responsables de transformer les cellules hypophysaires en usine à produire des hormones. Ces facteurs augmentent la capacité de synthèse protéique et tout l’appareil nécessaire pour y arriver, ainsi que la formation des organelles cellulaires tel les granules de sécrétion qui sont nécessaires à la production d’hormones. Ces facteurs de régulation, Creb3l2 et Xbp1, sont mis en place au cours du développement et leur activité est aussi régulée par des voies de signalisation qui répondent à l’état énergétique de l’organisme. Nous étudions la relation entre cette signalisation et le contrôle de la capacité sécrétoire de l’hypophyse.