Les chercheuses et chercheurs
de l’IRCM

Nous étudions les mécanismes qui améliorent la qualité des anticorps produits au cours d'une réponse immunitaire. À tout moment, chaque personne possède de nombreuses cellules lymphocytaires B "naïves" qui n'ont jamais vu d'antigène, chacune exprimant un anticorps unique avec une spécificité antigénique aléatoire. Lors d'une infection ou d'une immunisation, quelques-unes de ces cellules B naïves peuvent reconnaître ces antigènes spécifiques par le biais de molécules d'anticorps exprimées à leur surface cellulaire. Après avoir été en contact avec l'antigène, les cellules B commencent à proliférer, expriment l'enzyme Activation induced deaminase (AID) et forment des structures microanatomiques appelées centres germinaux. 

L'AID peut introduire directement des mutations dans le génome et induire des dommages à l'ADN avec plusieurs conséquences. Dans les cellules B des centres germinaux, l'activité de l'AID est préférentiellement ciblée sur les gènes des anticorps. Là, AID initie une recombinaison de commutation de classe, qui permet aux anticorps de passer de l'isotype IgM par défaut à d'autres isotypes mieux adaptés à l'élimination d'antigènes ou d'agents pathogènes spécifiques, c'est-à-dire IgG, IgA ou IgE. L'AID introduit également des mutations ponctuelles qui modifient la région de liaison à l'antigène de l'anticorps, affectant ainsi son affinité.  Ce processus est connu sous le nom d'hypermutation somatique. Parmi le pool aléatoire de mutants créés par l'AID, l'organisation du centre germinal permet de sélectionner les cellules B présentant des mutations qui codent pour des anticorps de haute affinité. Cela se produit en grande partie grâce à l'interaction des cellules B avec les lymphocytes T. Les cellules B qui sont sélectionnées peuvent soit subir d'autres cycles de mutation et de sélection, soit se différencier et quitter le centre germinal. La différenciation génère des plasmocytes, qui sécrètent des anticorps jusqu'à la fin de leur vie, et des cellules B à mémoire qui peuvent être rapidement activées lors d'une exposition au même antigène. Malheureusement, l'AID peut également sortir des gènes des anticorps et produire des dommages à l'ADN potentiellement délétères ou oncogènes ailleurs dans le génome. La combinaison de l'activité des AID et de la prolifération augmente les chances d'événements oncogènes dans les cellules B. En effet, la plupart des lymphomes à cellules B proviennent des cellules B du centre germinal. L'AID peut contribuer à l'évolution des lymphomes.

Nous étudions les mécanismes qui permettent une activité optimale de l'AID au niveau des gènes des anticorps, prévenant ainsi l'immunodéficience, tout en minimisant les dommages oncogènes ou délétères de l'ADN induits par l'AID. Nous élucidons ces mécanismes au niveau moléculaire, mais nous étudions également comment ils façonnent la réaction du centre germinal, en affectant l'aptitude et la différenciation des cellules B. Nous utilisons des modèles de souris pour étudier les cellules B in vivo et les réponses en anticorps, ainsi que des cellules de lymphome à cellules B pour comprendre leurs implications pathologiques.