Explorer de nouvelles avenues pour développer la connaissance médicale de demain dans une approche qui intègre recherche fondamentale et recherche clinique.
Nos groupes de recherche sont dirigés par des chercheuses et chercheurs principaux qui collaborent dans un esprit de collégialité et de partage pour rapprocher la recherche des patients et patientes et former la relève scientifique. Ce sont des esprits libres et indépendants qui travaillent sans relâche pour améliorer la santé. Découvrez les chercheurs et chercheuses de l'IRCM.
Nabil G. Seidah, directeur de recherche
Notre recherche se concentre sur une famille de neuf protéines convertases (PC) de mammifères : PC1, PC2, furine, PC4, PC5, PACE4, PC7, SKI-1 et PCSK9. Ces enzymes sont impliquées dans l’activation de précurseurs d’hormones, de facteurs de croissance ou de transcription, de récepteurs, ou de protéines d’enveloppe chez les agents pathogènes. L’équipe se concentre sur le mécanisme d'activation et la régulation de ces enzymes, ainsi que l’identification de leurs substrats et inhibiteurs potentiels. Nos déchiffrons aussi en profondeur les rôles physiologiques in vivo des PCs dans les cellules, chez la souris et chez l’humain.
Notre groupe vise l’exploration des implications cliniques des proprotéines convertases dans l’état pathologique, comme pour la PCSK9 dans l’hypercholestérolémie. Notre équipe utilise une vaste gamme de techniques : biochimie des protéines et de peptides, enzymologie, biologie moléculaire et cellulaire, protéomique, génétique.
Le laboratoire possède une collection unique de PCs mutantes et a aussi des souris knockouts (complet ou conditionnel) pour PC5, furine, PC7 et PCSK9. La PCSK9 est une cible particulière pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale. Des traitements anti-PCSK9 sont maintenant disponibles mondialement. Nous avons aussi établi un nouveau rôle de l’inhibition de PCSK9 dans le traitement de cancers/métastases et de certaines infections virales. Nous avons récemment découvert un nouveau rôle pour PC7 dans la régulation des triglycérides et la stéatose hépatique, et nous développons des approches de silençage par oligonucléotides antisens afin de traiter cette pathologie. Les rôles clés que jouent SKI-1 et PCSK9 dans l’homéostasie du cholestérol ont mené l’équipe à élargir ses horizons et à consacrer des efforts considérables dans le développement d’applications pharmacologiques reliées aux maladies cardiovasculaires et cardiométaboliques.
Enfin, nous avons récemment démontré le rôle critique des convertases qui s’apparentent à la furine, dans l’activation de l’entrée en cellule de SARS-CoV-2, l’agent éthologique de la COVID-19. De petites molécules inhibitrices sont maintenant offertes pour des études précliniques, comme antiviraux en anticipation de futures pandémies.
Équipe |
|
Affiliations |
|
Formations et expérience |
|
Publications |
|
Chaque convertases et leurs inhibiteurs/silenceurs sont testés dans des cellules et dans des modèles animaux, puis finalement chez des patients humains.
Le mécanisme d’action de chacune des convertases et l’identification de substrats physiologiques et pathologiques et/ou cibles dans les états pathologiques.
Utilisation des souris KO et transgènes ainsi que les SNPs humains et variants comme indicateurs de l’importance fonctionnelle de chacune des convertases et des traitements potentiels en milieu clinique.
2021 Asialoglycoprotein receptor 1 is a novel PCSK9-independent ligand of liver LDLR cleaved by Furin |
2021 Substantial PCSK9 inactivation in β-cells does not modify glucose homeostasis or insulin secretion in mice - PubMed (nih.gov) |
2021 How Do Enveloped Viruses Exploit the Secretory Proprotein Convertases to Regulate Infectivity and Spread? - PubMed (nih.gov) |
2020 Shedding of cancer susceptibility candidate 4 by the convertases PC7/furin unravels a novel secretory protein implicated in cancer progression - PubMed (nih.gov) |
2020 The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade - PubMed (nih.gov) |
2017 The Proprotein Convertases in Hypercholesterolemia and Cardiovascular Diseases: Emphasis on Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 - PubMed (nih.gov) |
2003 Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia - PubMed (nih.gov) |
2003 The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation - PubMed (nih.gov) |
The multifaceted biology of PCSK9 |
How Do Enveloped Viruses Exploit the Secretory Proprotein Convertases to Regulate Infectivity and Spread? - PubMed (nih.gov) |
The Proprotein Convertases in Hypercholesterolemia and Cardiovascular Diseases: Emphasis on Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 - PubMed (nih.gov) |
Implications of Spike-glycoprotein processing at S1/S2 by Furin, at S2’ by Furin and/or TMPRSS2 and shedding of ACE2: cell-to-cell fusion, cell entry and infectivity of SARSCoV- 2 |
Furin cleaves SARS-CoV-2 spike-glycoprotein at S1/S2 and S2’ for viral fusion/entry: indirect role of TMPRSS2 | bioRxiv |
The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases - PubMed (nih.gov) |
Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia - PubMed (nih.gov) |
The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation - PubMed (nih.gov) |
Revue de presse |
|
Revue de presse |
|
Subventions |
CIHR (Foundation Scheme Grant) #191678 CIHR (Foundation Scheme Grant) #148363 CANADA RESEARCH CHAIR HOLDER: 950-231335 CIHR Team Grant # HAL 157986: CIHR Project Grant Économie, Sciences et Innovation Québec (PSO2/PSO3) CIHR Project Grant |
Reconnaissances et honneur |
|
© Institut de recherches cliniques de Montréal, Année.Tous droits réservés. | Politique sur la protection des renseignements personnels | Conditions d'utilisation | Réalisation Agence Riposte