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Recherche en cours
Immunobiologie des lymphocytes T
La différenciation cellulaire est un processus fondamental qui se produit dans la grande majorité des organismes vivants. Les lymphocytes T constituent un paradigme exceptionnel pour comprendre les nouveaux mécanismes moléculaires de différenciation. Au cours des deux dernières décennies, mon programme de recherche s'est concentré sur la compréhension des évènements moléculaires qui orchestrent la différenciation des lymphocytes T au cours de la réponse immunitaire. Mon laboratoire étudie les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la réponse efficace des cellules T CD8+ aux infections, aux cancers et à la vaccination. Les cellules T CD8+ sont des cellules puissantes du système immunitaire adaptatif capables d'éradiquer les infections intracellulaires, de contrôler les infections chroniques et d'éliminer les tumeurs. Une meilleure compréhension des mécanismes régulant leur réponse est essentielle pour développer de nouvelles stratégies de lutte contre les infections et le cancer. Nos travaux se concentrent sur les rôles de : 1) la voie de signalisation Notch ; 2) les membres de la famille NR4A des récepteurs nucléaires orphelins ; 3) les rythmes circadiens ; et 4) la famille UCH des déubiquitinases.
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Projets en cours
La voie de signalisation Notch : un régulateur principal de la différenciation des cellules CD8+ T.
La signalisation Notch est une voie conservée au cours de l'évolution qui contrôle la spécification cellulaire. L'engagement des récepteurs Notch par leurs ligands conduit à la translocation du domaine intracellulaire de Notch (NICD) vers le nucleus où il s'associe à RBPJ pour induire la transcription des gènes. Nous avons démontré que la signalisation Notch est un élément clé de la différenciation des cellules CD8+ T (Mathieu et al. 2015 JI ; Chung et al. 2019 JI ; De Sousa et al. 2019 Plos One ; Perkey et al. 2020 JI). À la suite d'une vaccination ou d'une infection aiguë, les signaux Notch précoces fournis par les cellules stromales favorisent la génération de cellules T effectrices à courte durée de vie (SLEC). Au niveau moléculaire, Notch contrôle la transcription d'un ensemble de gènes spécifiques aux cellules T, y compris des gènes connus pour être modulés par des signaux de cytokines (manuscrit en préparation). De plus, au cours de l'infection aiguë, les signaux Notch limitent la différenciation des cellules T mémoires résidentes CD8+ qui se développent dans les tissus sans barrière. Au cours de l'infection chronique, la signalisation Notch continue est nécessaire pour prévenir l'épuisement sévère des cellules CD8+ T. En l'absence de signaux Notch dans les cellules CD8+ T, des progéniteurs de cellules CD8+ T plus épuisés sont générés, mais ils ne parviennent pas à se différencier en cellules T épuisées de type effecteur (manuscrit en préparation). Nous testerons les hypothèses suivantes : i) la voie de signalisation Notch contrôle différents aspects du destin des cellules CD8+ T en fonction du contexte cellulaire spatiotemporel, ce qui conduit à un programme transcriptionnel unique ; et ii) la manipulation de la voie de signalisation Notch peut être utilisée pour améliorer la réponse des cellules CD8+ T à l'infection et au cancer.
Régulation de la réponse des cellules CD8+ T par le récepteur nucléaire orphelin NR4A3 :
Nous avons récemment découvert des rôles uniques et essentiels pour le récepteur nucléaire orphelin NR4A3 dans la réponse des cellules CD8+ T. NR4A3 est l'un des trois membres de la sous-famille des récepteurs nucléaires NR4A, dont l'expression est rapidement et transitoirement induite dans les cellules CD8+ T suite à la stimulation du récepteur des cellules T (TCR). Nous avons montré que la déficience en NR4A3 augmente la production de cytokines par les cellules CD8+ T effectrices et mémoires tout en favorisant la génération de cellules CD8+ T mémoires centrales (Odagiu et al. 2020. PNAS). Ainsi, l'immunothérapie adoptive avec des cellules CD8+ T déficientes en NR4A3 contrôle plus efficacement la croissance tumorale qu'avec des cellules CD8+ T de type sauvage. Notre hypothèse est que NR4A3 définit le destin et les fonctions des cellules CD8+ T au cours des réponses aiguës et chroniques en modulant l'expression d'ensembles spécifiques de gènes cibles.
Le rôle des déubiquitinases de la famille UCH dans la biologie des cellules T.
Des efforts scientifiques récents ont été déployés pour comprendre les changements d'expression des gènes des cellules T à différents stades de leur vie. Cependant, pour obtenir une image complète de la régulation du destin et de la fonction des cellules, il faut explorer davantage les événements qui se produisent spécifiquement au niveau des protéines. L'un des mécanismes de régulation cellulaire les plus importants est médié par une modification des protéines appelées ubiquitylation, où une petite molécule d'ubiquitine ou une chaîne d'ubiquitines est ajoutée à une protéine. Cette modification peut entraîner la destruction de la protéine ciblée, mais aussi une modification de son activité ou de sa localisation cellulaire. Des enzymes spécialisées appelées déubiquitinases (DUB) peuvent éliminer les molécules d'ubiquitine. Notre recherche se concentrera sur la famille UCH des DUBs, qui est largement sous-étudiée dans la biologie des cellules T. Nous avons démontré qu'un membre de cette famille est capable d'éliminer les molécules d'ubiquitine. Nous avons démontré qu'un membre de cette famille, BAP1, est important dans la réponse des cellules CD8+ T car sa surexpression dans les cellules CD8+ T diminue leur expansion et inhibe la différenciation SLEC suite à une infection par Listeria. De plus, BAP1 forme également un complexe multiprotéique dans les cellules T, comme cela a été rapporté dans d'autres types de cellules. Nous testerons l'hypothèse selon laquelle les DUB UCH jouent un rôle critique dans la différenciation et la fonction des cellules T.
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