De gauche à droite: Monica Pata, Mathieu Ferron et Julie Lacombe.
Des travaux majeurs, issus du laboratoire de Dr Mathieu Ferron, directeur de l’Unité de recherche en physiologie moléculaire à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) et professeur-chercheur agrégé au département de médecine de l’Université de Montréal, et tout juste publiés dans la revue Diabetes, jettent une lumière nouvelle sur les mécanismes cellulaires causant la résistance à l'insuline, en lien avec le diabète de type 2, une maladie qui touche plus de 1,2 million de personnes rien qu’au Québec.
Le diabète de type 2 est une condition complexe pour laquelle aucun traitement curatif n’existe encore, ce qui en fait une condition chronique. Il se caractérise par une diminution de la capacité des cellules à répondre à l'insuline. C'est ce qu'on appelle la résistance à l'insuline. Les mécanismes cellulaires causant la résistance à l'insuline sont loin d'être complètement compris, mais le laboratoire Ferron s’attache à faire progresser la connaissance sur ce front.
L'insuline est une hormone qui contrôle les niveaux de glucose (sucre) dans le sang. Elle agit en liant son récepteur, présent à la surface des cellules de plusieurs organes comme les muscles, le tissu adipeux et le foie.
Dans cette étude, le laboratoire de Dr Ferron s’est penché sur une protéine appelée GAS6 qui est dépendante de la vitamine K. Des études précédentes avaient suggéré que chez l'humain, les niveaux circulants de GAS6 étaient positivement associés à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2. Cependant, le mécanisme par lequel GAS6 pourrait causer la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 restait inconnu. L’équipe a pu démontrer que l'absence de GAS6 dans des modèles murins prévenait la résistance à l'insuline causée par une diète riche en gras et en sucre. Inversement, lorsque les niveaux de GAS6 dans le sang étaient artificiellement augmentés, l’équipe a observé une résistance à l'insuline.
Pourquoi c’est important
C'est la première fois que cette voie de signalisation (GAS6 et AXL) est directement mise en cause dans la résistance à l'insuline. Ces travaux suggèrent aussi que GAS6 ou son récepteur AXL pourraient être des cibles thérapeutiques pour le traitement de la résistance à l'insuline.
En détail
Tout comme l'insuline, GAS6 agit sur les cellules via un récepteur qui s'appelle AXL. Ces travaux montrent que AXL est non seulement présent dans les cellules musculaires, mais qu'il peut se lier au récepteur d'insuline dans ces mêmes cellules. De plus, lorsque GAS6 se lie à son récepteur sur les cellules musculaires, elles ne répondent plus à l'insuline de la même façon. C'est en fait comme si GAS6 et AXL "reprogrammaient" la réponse à l'insuline. Il semble en effet que GAS6, en se liant à AXL à la surface des cellules, entraine le récepteur de l'insuline vers l'intérieur de la cellule dans un compartiment qu'on appelle les endosomes (qui agissent comme une sorte le bac de recyclage de la cellule), ce qui diminue leur capacité à répondre à l'insuline.
Des validations à venir au sein du laboratoire Ferron
L’équipe du Dr Ferron compte tester chez des modèles murins diabétiques l'effet de molécules qui peuvent bloquer l'activation d'AXL par GAS6. Ceci pourrait mener à une nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2.
Derrière ces travaux
Ces recherches ont été menées au sein du laboratoire Ferron par Céline Schott, étudiante au doctorat, Amélie Germain, étudiante à la maitrise, Julie Lacombe, chercheuse associée et Monica Pata, assistante de recherche. Parmi les collaborateurs, citons aussi Denis Faubert et Jonathan Boulais (analyses protéomiques), Peter Carmeliet (de la KU Leuven en Belgique) et Jean-François Côté (chercheur et directeur de l’Unité de recherche en organisation du cytosquelette et migration cellulaire à l’IRCM).
Ces travaux ont été financés par Diabète Canada et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).
Lien vers l’article : https://doi.org/10.2337/db23-0802
