La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est un problème de santé majeur qui touche environ 30 % de la population dans les pays occidentaux et qui a fortement augmenté au cours des trois dernières décennies. Malgré plusieurs tentatives et essais cliniques en cours, il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour cette maladie grave et potentiellement mortelle. Dans un cas sur cinq, la stéatose conduit à la cirrhose, qui peut nécessiter une transplantation du foie.
Dans le passé, certaines études de génétique humaine ont établi un lien entre les variantes de PCSK7 et le métabolisme des lipides. Mais dans ce travail novateur, l'équipe du Dr Nabil G. Seidah de l'Institut de recherche clinique de Montréal (IRCM), aussi professeur titulaire a la Faculté de médecine de l’Université de Montréal, a découvert que le gène PCSK7 produit une protéine chaperonne PCSK7 qui régule l'apoB, la principale protéine des particules de cholestérol LDL. Le Dr Seidah a également constaté que l'élimination de la PCSK7 entraîne une dégradation de 50 % de l'apoB et prévient la stéatose hépatique. En outre, elle permet une récupération efficace du foie après une NAFLD induite par l'alimentation (diminution des lipides, inflammation, gonflement des hépatocytes et fibrose du foie).
Une collaboration fructueuse autour d'une approche thérapeutique basée sur l'ARN
Pour cette recherche, l'équipe du Dr Seidah s'est associée au laboratoire du Dr Martin Sauvageau afin de développer une approche thérapeutique basée sur l'ARN pour réduire au silence la PCSK7 en utilisant des oligonucléotides antisens (ASO) auxquels sont attachés des molécules de galactose (GalNAc) pour amener spécifiquement l'ASO aux hépatocytes et induire la dégradation de l'ARNm de la PCSK7.
L'importance de cette recherche
L'injection de cet ASO à des souris a permis d'inverser la NAFLD induite par le régime alimentaire, ce qui indique qu'il pourrait constituer une nouvelle cible prometteuse pour la NAFLD. L'équipe dispose déjà d'ASO ciblant le gène humain PCSK7. Des tests sont en cours pour déterminer si leur effet est reproduit dans des cellules humaines et bientôt dans des souris PCSK7 humanisées, ce qui ouvrirait alors la voie à des essais cliniques.
Le tout nouveau Pôle Sidney-Altman en ARN thérapeutique de l’IRCM
Le développement de cette approche thérapeutique basée sur l'ASO fait partie du nouveau Pôle Sidney-Altman en ARN thérapeutique de l’IRCM, qui permettra le développement (conception, synthèse, criblage et essais précliniques) de thérapies à base d'ARN afin d'accélérer la transition des découvertes d'un réseau de laboratoires de divers centres de recherche vers la clinique.
Remerciements
L'équipe tient à remercier Vatsal Sachan et Mailys Le Dévéhat et de nombreux membres du laboratoire Seidah, ainsi que Jean-François Laurendeau du laboratoire Sauvageau. Ce travail a été soutenu en partie par une subvention de la Fondation des IRSC (NGS : # 148363), une Chaire de recherche du Canada en protéolyse des précurseurs (NGS : # 950-231335), une subvention de fonctionnement des IRSC (MF : # 93581) pour les données humaines, et une subvention de la Fondation Leducq (NGS : # 13 CVD 03). Nous remercions également Univalor/Liphorus Inc : Économie, Sciences et Innovation Québec (PSO3) pour le soutien apporté à ce travail.
