Un article fraichement publié en 2025 dans Endocrine Reviews offre un fascinant survol des découvertes effectuées par le laboratoire du Dr Nabil G. Seidah à l’IRCM en lien avec les propriétés des proprotéines convertases.
De gauche à droite : Nabil G. Seidah et Vatsal Sachan
Les proprotéines convertases forment une famille de neuf enzymes sécrétoires (les protéases, reliées à la Subtilisine bactérienne et à la Kexine de levure, connues sous l’acronyme de PCSK1 à PCSK9) et qui sont responsables de l’activation ou inactivation de multiples protéines du génome. L’équipe de recherche du Dr Nabil G. Seidah, directeur de l’Unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne à l’IRCM, a réussi à identifier et à cloner 7 de 9 convertases connues. De plus, elle a participé à la caractérisation des fonctions physiologiques et pathologiques de tous les membres de la famille des PCSKs.
Rappelons que l’identification de la PCSK9 (9e membre de la famille), à l’IRCM en 2003, fut une découverte historique, tout particulièrement après la preuve génétique réalisée en collaboration avec une équipe parisienne dirigée par la Dre Catherine Boileau qui a montré son implication non enzymatique dans la régulation du cholestérol. Dans le sillage de ces avancées, des inhibiteurs de la PCSK9 ont été mis au point et sont maintenant prescrits mondialement, principalement pour diminuer le taux du cholestérol plasmatique à des niveaux de -50 à -60% et donc beaucoup plus bas que par les « statines » (médicament hautement prescrit en clinique) toutes seules. C’est sans compter le fait que les inhibiteurs de la PCSK9 ont démontré des propriétés antiinflammatoires remarquables.
Au sein du laboratoire Seidah, la publication récente de Vatsal Sachan (PhD) et ses collaborateurs sur un nouveau rôle inusité de la PCSK7 (7e membre de la famille) fut une révélation, car elle a ouvert la porte à l’identification de nouvelles fonctions non enzymatiques de la PCSK7 qui agiraient comme chaperonne moléculaire de l’apolipoprotéine B (apoB). Cette découverte a permis de développer un traitement par oligonucléotide antisens (ASO) en modèle animal, menant à la régression efficace de la stéatose hépatique, la fibrose et l’inflammation induites par une diète riche en gras, cholestérol et fructose.
La stéatose hépatique affecte entre 25 et 30% des humains mondialement. Aucun médicament n’est aujourd’hui connu pour être vraiment efficace contre ce fléau multifactoriel.
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La découverte d’une fonction de chaperonne moléculaire de la PCSK7 complémente celle de la PCSK9. La combinaison des inhibiteurs de la PCSK7 et PCSK9 est donc proposée pour les traitements de maladies cardiovasculaires, inflammatoires, et dans le cancer et les métastases associées.
L’article, qui vient d’être publié dans Endocrine Reviews, vient couronner ces découvertes en complétant celui sur la PCSK9 publié en 2023, et trace l’historique de ces découvertes ainsi que les propriétés physiologiques et les pathologies associées à la dérégulation de l’expression de la PCSK7. En effet, il s’avère que la PCSK7 pourrait agir comme chaperonne moléculaire d’autres protéines impliquées dans le cancer et l’inflammation. Nous prédisons que, dans un avenir proche, des approches thérapeutiques impliquant des inhibiteurs de la PCSK7 dans certaines maladies cardiovasculaires pourraient être validées dans plusieurs pathologies inflammatoires et en cancer.
Les suites à apporter à ces travaux
Les découvertes de la PCSK7 et PCSK9 ont clairement ouvert plusieurs nouvelles possibilités de stratégies en matière de thérapies cliniques pour combattre des pathologies prévalentes dans nos sociétés. La définition des autres fonctions de ces convertases, et surtout de l’avantage de combiner des inhibiteurs de la PCSK7 et PCSK9, devrait être préconisée et appliquée en clinique de façon plus étendue. La validation de ces nouvelles approches thérapeutiques précliniques est primordiale dans une variété de modèles animaux, et ultimement, chez l’humain, en phase clinique.
Dr Seidah remercie tous les membres de son laboratoire, incluant Anna Roubtsova, Mailys Le Dévéhat, Alexandra Evagelidis, Dr Rachid Essalmani, Dre Delia Susan-Resiga, et Dre Annik Prat. Il souligne aussi le rôle essentiel de collaboration des Drs Martin Sauvageau et Robert Scott Kiss.
Références
1. Seidah NG, Prat A. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat Rev Drug Discov 11, 367-383 (2012).
2. Seidah NG, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100, 928-933 (2003).
3. Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics 34, 154-156 (2003).
4. Benjannet S, et al. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. Journal of Biological Chemistry 279, 48865-48875 (2004).
5. Seidah NG, Prat A. The Multifaceted Biology of PCSK9. Endocr Rev 43, 558-582 (2022).
6. Sachan V, Susan-Resiga D, Lam K, Seidah NG. The Biology and Clinical Implications of PCSK7. Endocr Rev 46, 281-299 (2025).
