Exploiter les dépendances génétiques dans les cancers mutés pour SMARCA4

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Sidong Huang, PhD
Professeur agrégé
Département de biochimie
Université McGill
Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman

L'hôte de cette conférence est Éric Lécuyer, PhD. Cette conférence s’inscrit dans le calendrier 2024-2025 des conférences IRCM.

À propos de cette conférence
SMARCA4 (BRG1) et SMARCA2 (BRM) sont les deux ATPases parallèles des complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF, fréquemment inactivées dans les cancers. Il a été démontré que les cellules déficientes dans l'une ou l'autre ATPase dépendent de l'autre pour leur survie. Contrairement à cette létalité synthétique des paralogues, des mutations inactivatrices dans SMARCA4 et un silençage épigénétique concurrent de SMARCA2 surviennent dans un sous-ensemble de cancers associés à un très mauvais pronostic pour les patients. Ces cancers déficients en SMARCA4/2 demeurent difficiles à traiter car ils ne portent que rarement des mutations connues comme étant ciblables par des médicaments et sont résistants aux chimiothérapies conventionnelles.

En utilisant des approches systématiques de génétique fonctionnelle et des méthodes biochimiques complémentaires, nous visons à comprendre les mécanismes de la maladie et à découvrir des cibles exploitables pour les cancers déficients en SWI/SNF. Grâce à cette approche, nous avons mis en évidence plusieurs vulnérabilités génétiques liées à la perte de SMARCA4/2 qui peuvent être exploitées thérapeutiquement en utilisant des médicaments anticancéreux approuvés tels que les inhibiteurs de CDK4/6. De plus, nos recherches récentes révèlent que la perte de SMARCA4/2 entraîne une altération de l'homéostasie métabolique dans les cellules cancéreuses, les rendant sensibles aux inhibiteurs ciblant la phosphorylation oxydative et le métabolisme du glutamine, ainsi qu'à une stratégie diététique visant à inhiber l'absorption du glutamine. En outre, nous explorons de nouvelles stratégies thérapeutiques et développons des modèles murins génétiquement modifiés pour étudier la tumorigenèse induite par la perte de SMARCA4/2. Ces modèles, présentant des systèmes immunitaires intacts, nous permettront d'évaluer plus précisément les traitements candidats et d'examiner les synergies potentielles avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire pour traiter efficacement les cancers déficients en SWI/SNF.
 

À propos de Sidong Huang
Le Dr Sidong Huang est professeur agrégé au Département de biochimie et à l’Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman de l’Université McGill. Il est également le directeur scientifique de la McGill Platform for Cellular Perturbation. Le Dr Huang a obtenu son doctorat en biochimie et biologie moléculaire à l’Université de Californie, San Francisco, en 2003, sous la direction du Dr Erin O’Shea. Il a ensuite rejoint le laboratoire du Dr Rene Bernards à l’Institut néerlandais du cancer pour son post-doctorat en génétique du cancer et génomique fonctionnelle. En 2013, il a fondé son groupe de recherche indépendant à l’Université McGill, en utilisant des outils de génomique fonctionnelle pour étudier les voies pertinentes au cancer et guider la thérapie contre le cancer. Les travaux du Dr Huang ont permis de découvrir de nouveaux mécanismes de résistance aux thérapeutiques anticancéreuses, d'identifier de nouvelles stratégies de traitement et d'initier des essais cliniques. L'une de ses études a conduit à une combinaison de médicaments approuvée ciblant à la fois BRAF et EGFR pour traiter les patients atteints de cancer colorectal métastatique avec mutation BRAF. Ses recherches actuelles se concentrent sur les cancers déficients en SWI/SNF, ce qui a abouti à un essai clinique de phase 2 testant un inhibiteur CDK4/6 approuvé par la FDA pour traiter les cancers mutés SMARCA4. 

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