En octobre 2021, l’IRCM a lancé sa Série de séminaires des scientifiques en formation, une nouvelle initiative dont la mission est de mettre de l’avant les meilleurs chercheurs en début de carrière, de partout au monde. Des 150 jeunes scientifiques au dossier exceptionnel qui ont manifesté un intérêt envers ce programme prestigieux, neuf étudiants en fin de formation au doctorat ont été invités à venir présenter leurs projets captivants et leurs idées innovatrices lors de ce symposium. L'IRCM est fier de soutenir la relève scientifique de demain - soyez des nôtres alors que nous soulignerons, ensemble, l’excellence de la recherche effectuée en milieu académique.

Cet événement est ouvert à tous. Inscription requise.

Événement hybride
Pour y assister en présentiel : 
Auditorium et hall de l'IRCM
Accès par le 110, avenue des Pins O, H2W 1R7 Montréal
Port du masque obligatoire en tout temps

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Le Symposium se déroule en format hybride. Cependant, veuillez noter que des changements de dernière minute vers des présentations en ligne seulement peuvent survenir en raison de circonstances imprévues. Nous vous invitons à consulter cette page de nouveau quelques jours avant d’y assister.

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Programme

Les conférences auront lieu en anglais

9:00 - 9:10 Dr. Michel Cayouette, VP – Recherche et affaires académiques

9:10 - 9:50 Olimpia Bompadre, Université de Genève - Les implications des mutations non codantes au locus Pitx1 en termes de régulation, de transcription et de phénotype

9:50 - 10:30 Kevin Ng, Institut Francis Crick - Réponses immunitaires par anticorps en contexte d’infection et de cancer

10:30 - 11:00 Pause café, Hall

11:00 - 11:40 Elisa Nerli, Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et génétique, Instituto Gulbenkian de Ciência - Des progéniteurs aux neurones : mise en évidence de nouveaux principes décisionnels de différenciation chez la rétine des vertébrés

11:40 - 12:20 Sébastien Lévesque, Centre de recherche du CHU de Québec – Université Laval - Co-sélection séquentielle sans marqueur pour l’ingénierie ciblée du génome humain

12:20 - 13:20 Lunch, Hall

13:20 - 14:00 Costanza Lo Cascio, Institut Neurologique Barrow – Université Arizona State - En quête de spécificité : HDAC1 comme cible thérapeutique chez les glioblastomes

14:00 - 14:40 Cameron Herberts, Centre de la prostate de Vancouver – Université de la Colombie-Britannique - Architecture clonale et évolution des cancers de la prostate résistants aux traitements via le séquençage de l’ADNtc dans le génome entier

14:40 - 15:20 Rachel Wilson, Université Western - Étude du rôle du facteur d’élongation 1A1 eucaryote dans la maladie du foie gras non-alcoolique et dans le métabolisme des lipides

15:20 - 15:40 Pause café, Hall

15:40 - 16:20 Tomás Pachano, Université de Cantabrie - Les îlots CpG orphelins dictent la compatibilité entre les amplificateurs « prêts » et leurs gènes cibles

16:20 - 17:00 Tianyuan Lu, Institut Lady Davis de recherches médicales - Université McGill - Scores de risque génétique pour les maladies complexes : de nouvelles possibilités d’utilisation en milieu clinique

17:00 - 19:00 Cocktail, Hall

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Programme détaillé

Olimpia Bompadre
Candidate au doctorat
(Labo : Dr Guillaume Andrey)
Médecine génétique et développement
Université de Genève, Suisse

Les implications des mutations non codantes au locus Pitx1 en termes de régulation, de transcription et de phénotype
Les avancées en générique médicale ont démontré que les variants structuraux peuvent affecter, de manière locale, plusieurs aspects de la chromatine, notamment son architecture 3D, ses modifications épigénétiques et sa transcription. Ainsi, il est difficile de déterminer lequel de ces impacts représente la cause principale du dérèglement des gènes. Grâce à une technique de transcriptomique sur cellules individuelles, combinée à une nouvelle méthode de suivi des cellules à l’intérieur des embryons et ciblant le locus Pitx1 comme banc d’essai, nous tentons de mieux comprendre la séquence d’événements qui mènent au dérèglement de Pitx1 chez des variants structuraux causant des gains ou des pertes de fonction. L’expression de Pitx1 chez les membres postérieurs en développement dépend normalement de l’habileté de son promoteur à contacter son amplificateur Pen dans l’espace 3D du noyau, tandis que Pen est séquestré de Pitx1 chez les membres antérieurs inactifs sur le plan transcriptionnel. Nos travaux démontrent pour la première fois que la perte de l’amplificateur Pen affecte l’expression de Pitx1 chez des populations spécifiques de cellules des membres postérieurs, en désactivant la coordination entre l’activité du locus et le repliement 3D de la chromatine. Bien que ces données suggèrent que les promoteurs-amplificateurs soient nécessaires pour la transcription, nous avons observé que la perte de la répression de Polycomb est suffisante pour stimuler l’expression de Pitx1 chez les membres postérieurs, en dépit de l’absence de tels contacts. Nous croyons donc que les interactions avec la chromatine peuvent avoir un impact en amont, en éliminant les marques de répression laissées par les protéines Polycomb associées aux promoteurs, permettant aux signaux locaux cis-régulatrices d’activer la transcription. En accord avec cette hypothèse, nous avons observé que les contacts ectopiques Pitx1-Pen chez les membres postérieurs peuvent induire l’expression de Pitx1 dans une fraction des cellules de membres qui établissent un locus actif au niveau épigénétique et structurel. Nous proposons donc que la dynamique de la structure 3D joue un rôle primaire permettant un relâchement de la répression et ainsi l’initiation de la transcription au locus Pitx1. 

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Kevin Ng
Candidat au doctorat
(Labo : Dr George Kassiotis)
Sciences biomédicales
Institut Francis Crick, Royaume-Uni

Réponses immunitaires par anticorps en contexte d’infection et de cancer
Les lymphocytes B représentent une portion importante du microenvironnement des tumeurs pulmonaires, où ils sont organisés au sein de structures lymphoïdes tertiaires (SLT) qui ressemblent à des centres germinatifs producteurs d’anticorps. La présence des SLT a été associée à la réponse contre l’immunothérapie, bien que les mécanismes sous-jacents demeurent peu connus. À l’aide d’un nouveau modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire, nous utilisons des modèles murins de suivi des lignées et des techniques d’immunfluorescence en 3D sur des poumons traités par optique afin de décrire l’évolution des réponses des centres germinatifs pulmonaires au cours de la progression des tumeurs. Nous observons que l’organisation des SLT est déclenchée par la CXCL13 dérivée des fibroblastes et que le traitement exogène par CXCL13 augmente l’infiltration des lymphocytes B et le taux de survie. Grâce à des expériences de transfert de sérum, nous démontrons que les anticorps ayant subi une commutation de classe et pouvant se lier aux tumeurs jouent un rôle anti-tumoral et augmentent la survie. Nos résultats indiquent que le blocage des points de contrôle augmente les réponses des lymphocytes B des centres germinatifs et les titres d’anticorps, tout en augmentant la fonctionnalité in vitro et in vivo des anticorps. Via le séquençage des récepteurs des lymphocytes B à l’échelle des cellules uniques, chez des souris traitées pour le blocage des points de contrôle, nous démontrons une expansion clonale des anticorps spécifiques aux tumeurs en réaction à la réexpression d’antigènes rétroviraux endogènes. Nous observons que les anticorps spécifiques aux rétrovirus endogènes augmentent suite au blocage des points de contrôles, que le traitement thérapeutique avec un anticorps monoclonal spécifique aux rétrovirus endogènes augmente la survie des tumeurs, et que les anticorps contre les rétrovirus endogènes peuvent être détectés chez les patients souffrant de cancers pulmonaires. Enfin, nous démontrons que le traitement par un inhibiteur de KRAS G12C stimule les réponses des cellules B et des anticorps, et que ces réponses sont compromises lorsque MEK est inhibé. Nos travaux décrivent un nouveau rôle pour les cellules B dans le microenvironnement des tumeurs pulmonaires et soulignent le potentiel thérapeutique derrière la stimulation sélective des fonctions anti-tumorales des cellules B.

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Elisa Nerli
Candidate au doctorat
(Labo : Dre Caren Norden)
Neuroscience
Institut Max Planck de biologie cellulaire moléculaire et génétique, Allemagne
Instituto Gulbenkian de Ciência, Portugal

Des progéniteurs aux neurones : mise en évidence de nouveaux principes décisionnels de différenciation chez la rétine des vertébrés
Lors du développement du système nerveux central, les progéniteurs multipotents doivent se commettre vers différents sorts de différenciation neuronale, et ce de manière contrôlée. Cette régulation permet d’assurer que les neurones appropriés soient générés de manière optimale, en termes de quantité, de proportions et de temps. Si ce processus est compromis, des défauts au niveau de la connectivité neuronale et une hypoplasie des organes peuvent survenir, ayant des conséquences fonctionnelles sévères. Ainsi, il est impératif d’obtenir de plus amples connaissances sur les décisions auxquelles les progéniteurs en différenciation font face à travers le temps, du degré de plasticité de ces décision et des mécanismes sous-jacents, afin d’améliorer notre compréhension de l’assemblement du système nerveux.

Des études antérieures sur la rétine des vértébrés ont démontré que les progéniteurs de la rétine sont multipotents. Toutefois, aucun consensus n’a été établi à savoir si, et à quel degré, les compétences des progéniteurs – ce qu’ils peuvent générer à des moments distincts de leur développement – changent au cours du développement et si les différents sorts surviennent via des processus déterministes ou probabilistes. Pour évaluer l’évolution des progéniteurs en neurones, j’exploite le système rétinal du poisson-zèbre en développement, qui comprend 6 types neuronaux majeurs. En suivant les lignées de progéniteurs qui génèrent ces neurones, j’ai examiné la plasticité de la compétence des progéniteurs, autant en conditions normales que suite à des perturbations génétiques. Mes travaux ont révélé que, au sein d’une même lignée, des décisions déterministes et probabilistes peuvent se produire quant au sort de la différenciation. Interférer avec les probabilités des différents sorts augmente le degré de plasticité de la lignée. En combinant ces expériences avec une approche de modélisation stochastique, nous décrivons un réseau qui récapitule les changements au niveau de la compétence des progéniteurs, expliquant comment la plasticité des décisions sous-tend la production robuste des différents types de neurones, au bon moment, au cours du développement.

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Sébastien Lévesque
Candidat au doctorat
(Labo : Dr Yannick Doyon)
Médecine moléculaire
Centre de recherche du CHU de Québec - Université Laval, Canada

Co-sélection séquentielle sans marqueur pour l’ingénierie ciblée du génome humain 
La technologie d’éditeur de base PE (prime editing), basée sur CRISPR-Cas9, permet l’introduction de mutations ponctuelles, de petites insertions ou de courtes délétions sans avoir recours à un ADN donneur en guise de gabarit de réparation. Cependant, la faible efficacité de cette technologie pour de nombreux types cellulaires constitue un défi majeur. Nous avons élaboré une stratégie robuste de co-sélection pour effectuer des rondes successives de modifications génétiques chez des cellules humaines en utilisant des éditeurs de base PE. Dans cette approche de co-sélection, la récupération des cellules modifiées au niveau du gène d’intérêt est couplée à une sélection pour des allèles dominants de la pompe à sodium/potassium (ATPase Na+/K+) codée par le gène ATP1A1. Cette méthode améliore les rendements de modifications génétiques par un facteur de 1,5 à 10 chez les lignées cellulaires K562, HeLa et U2OS, atteignant jusqu’à 83% d’allèles modifiés au sein d’une population avec des ARNs guides d’éditeur PE3 (pegRNA) optimisés.
En utilisant des pegRNAs créés de novo, nous avons pu générer facilement des lignées cellulaires homozygotes avec des mutations chez le gène MTOR associées au cancer ou à la résistance à un immunosuppresseur, démontant une signalisation mTORC1 altérée. Dans des clones dérivés de cellules uniques, nous avons identifié et caractérisé de larges insertions médiées par l’éditeur PE3. Ces larges insertions, pouvant atteindre jusqu’à 1 kb, sont composées de séquences répétées formées par des rondes consécutives de clivage de l’ADN et de réparation. Pour caractériser davantage ces événements indésirables, nous avons adapté un système rapporteur d’EBFP à EGFP afin d’évaluer l’impact de la position des coupures de l’ADN sur la duplication en tandem des séquences présentes entre les sites de clivage. Malgré la diminution de la pureté observée au sein des populations de cellules, l’utilisation d’un ARN guide supplémentaire (éditeur PE3) facilite grandement l’isolement de clones homozygotes. En somme, notre stratégie permet la production efficace de lignées cellulaires ayant de multiples modifications génétiques pour créer des modèles cellulaires utiles en recherche biomédicale.

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Costanza Lo Cascio
Candidate au doctorat
(Labo : Dr Shwetal Mehta)
Neuroscience
Institut Neurologique Barrow – Université Arizona State, États-Unis 

En quête de spécificité : HDAC1 comme cible thérapeutique chez les glioblastomes
Les glioblastomes (GBM), les tumeurs primaires cérébrales les plus fréquentes et les plus agressives chez l’adulte, sont caractérisés par un portrait épigénétique aberrent mais traitable. Les histones désacétylases des histones (HDACs) effectuent la compaction de la chromatine et sont souvent surexprimées chez les cancers humains, notamment les GBM. Ainsi, au cours de la dernière décennie, l’intérêt envers les inhibiteurs des HDAC (HDACi) a augmenté de manière considérable dans le domaine de l’oncologie. Cependant, les HDACi présentement sous étude clinique font preuve d’un manque de sélectivité envers les isoformes individuelles des HDAC et n’offrent pas de bénéfice thérapeutique chez les patients. Les HDACs ne sont pas tous exprimés de manière égale chez les GBM, et les rôles spécifiques des isoformes individuelles au sein de ces tumeurs sont peu connus. Au cours de mes études doctorales, j’ai disséqué l’importance fonctionnelle de HDAC1 chez les cellules souches des cancers de type GBM, une isoforme de HDAC dont l’expression augmente en fonction du grade de la tumeur cérébrale et pour laquelle on observe une corrélation avec un taux réduit de survie. J’ai découvert que HDAC1 est la HDAC essentielle pour les cellules souches gliomales, et que son absence n’est pas compensée par son paralogue HDAC2 ou par d’autres HDACs. À l’aide d’essais biochimiques sur cellules et d’analyses transcriptomiques, j’ai démontré que la seule absence de HDAC1 atténue de manière significative le potentiel tumorigénique des cellules souches gliomales. Suite à ces observations, j’ai évalué l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques du Quisinostat, un nouvel HDACi qui présente une haute spécificité pour HDAC1, dans des modèles précliniques de GBM. Mes travaux soutiennent donc le développement de HDACi isoformes-spécifiques pour le traitement des GBM.

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Cameron Herberts
Candidat au doctorat
(Labo : Dr Alexander Wyatt)
Génomique et bioinformatique du cancer
Centre de la prostate de Vancouver – Université de la Colombie-Britannique, Canada

Architecture clonale et évolution des cancers de la prostate résistants aux traitements via le séquençage de l’ADNtc dans le génome entier
La biopsie des liquides – particulièrement l’ADN tumoral circulant (ADNtc) – change graduellement la pratique de l’oncologie. Chez les cancers avancés, le profilage de l’ADNtc peut identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse aux traitements et est donc en évaluation dans de nombreuses études cliniques autour du monde. Toutefois, l’intégration des tests d’ADNtc dans la gestion clinique est compromise par notre faible compréhension des populations tumorales distinctes représentées dans l’ADNtc. En raison de l’emphase longtemps mise sur des approches de profilage ciblé ou à faible résolution, nous ne possédons qu’une compréhension partielle des populations somatiques composant la masse d’ADNtc.

Pour répondre à ce besoin, nous avons effectué le séquençage du génome entier de métastases du plasma sérique et synchrones au sein d’une cohorte clinique active de 33 patients souffrant d’un cancer de la prostate, traités avec les médicaments standards – intégré au séquençage du transcriptome entier des tissus métastatiques. Nous avons effectué une évaluation compréhensive de toutes les classes d’altération génomique et démontrons que l’ADNtc comprend de multiples populations dominantes, donc l’histoire évolutive indique fréquemment un dédoublement du génome entier et des changements dans les processus mutationnels. Bien que les tissus et l’ADNtc affichent une concordance au niveau des altérations génératrices de cancers et en expansion clonale, chaque métastase individuelle ne contribue qu’une portion mineure de l’ADNtc total. En comparant l’ADNtc sérique avant et après la progression clinique sous inhibiteurs puissants de la voie du récepteur à l’androgène (RA), nous révélons une restructuration des populations ne convergeant que vers l’augmentation des RA comme mécanisme génomique dominant dans l’acquisition d’une résistance aux traitements. Enfin, nous exploitons les empreintes des nucléosomes dans l’ADNtc pour entrevoir l’abondance de l’ARNm dans des métastases analysées par biopsies de manière synchronisée, incluant des changements dans l’activité transcriptionnelle de la voie du RA suite suite aux traitements. Nos résultats fournissent une meilleure compréhension de la biologie des cancers et positionnent la biopsie des liquides comme un outil multi-omique compréhensif pour les cancers présentant des fractions élevées d’ADNtc.

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Rachel Wilson
Candidate au doctorat
(Labo : Dre Nica Borradaile)
Physiologie et pharmacologie
Université Western, Canada  

Étude du rôle du facteur d’élongation 1A1 eucaryote dans la maladie du foie gras non-alcoolique et dans le métabolisme des lipides
On estime que la maladie du foie gras non-alcoolique (NADLD, non-alcoholic fatty liver disease) affecte un quart de la population mondiale. L’accumulation de lipides chez les hépatocytes, un trait caractéristique de la NAFLD, peut entraîner des dommages aux hépatocytes et une inflammation, ce qui augmente le risque que la maladie progresse vers une fibrose et une cirrhose du foie. Présentement, l’intervention primaire pour les patients souffrant de cette maladie constitue à modifier leur style de vie, puisqu’il n’existe aucune thérapie pharmacologique approuvée pour traiter de manière spécifique la NAFLD. Des études précédentes ont identifié le facteur d’élongation 1A1 eucaryote (EEF1A1) comme médiateur de la mort cellulaire induite par les acides gras (lipotoxicité). Dans ses fonctions canoniques, EEF1A1 est impliqué dans la synthèse protéique, mais en parallèle, il agit également dans la régulation du cytosquelette d’actine, du repliement et de la dégradation des protéines, et de la pathogenèse des virus. Considérant le rôle de la lipotoxicité dans la progression de l’accumulation des lipides par les hépatocytes vers les dommages chez ces cellules et vers l’inflammation, nous avons entrepris d’évaluer EEF1A1 comme cible lors de la progression de la NAFLD. Au cours de ce séminaire, je décrirai nos travaux ciblant EEF1A1 via des modulations chimiques et génétiques, en contexte de NAFLD. Nous avons utilisé la didemnin B, un composé marin qui inhibe chimiquement l’activité d’élongation des peptides de EEF1A1, dans un modèle murin d’obésité causée par la diète et dans des modèles de culture cellulaire. Nous avons également utilisé une lignée cellulaire dérivée d’ovaires de hamsters de Chine dépourvus de EEF1A1, afin d’examiner les rôles de EEF1A1 dans la régulation du métabolisme des lipides et du comportement cellulaire dépendant du cytosquelette, puisque ce dernier peut affecter la capacité à restreindre le degré de fibrose du foie dans les stades avancés de NAFLD. 

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Tomás Pachano
Candidat au doctorat
(Labo : Dr Alvaro Rada-Iglesias)
Génomique du développement
Université de Cantabrie, Espagne

Les îlots CpG orphelins dictent la compatibilité entre les amplificateurs « prêts » et leurs gènes cibles
L’établissement de programmes d’expression génique spécifiques au type cellulaire, au cours du développement des vertébrés, dépend fortement de séquences cis-régulatrices éloignées appelées amplificateurs. Une question importante au sujet de la biologie des amplificateurs est comment leurs signaux activateurs sont communiqués de manière spécifique et appropriée à leurs gènes cibles, sans atteindre les autres. On présume que les éléments isolateurs peuvent réguler la spécificité des amplificateurs en limitant leur espace de recherche aux régions situées à l’intérieur de leur domaine topologique (TAD, topological-associated domain). Toutefois, des données récentes ont identifié des exemples où les gènes ne répondaient pas aux amplificateurs placés dans leur TAD. Nous avons donc émis l’hypothèse que les compatibilités génétiques et/ou biochimiques doivent réguler davantage la manière dont les promoteurs réagissent aux amplificateurs. Ici, nous mettons en évidence un nouveau rôle pour les îlots de CpG (CGI, CpG island) dans la détermination de la compatibilité entre les gènes et les amplificateurs éloignés. En utilisant une stratégie de « knock-in » par CRISPR/Cas9, nous avons insérés des amplificateurs dits « prêts » (PE, poised enhancer) à l’intérieur de TADs contenant des gènes associés à différents types de promoteurs. L’analyse des lignées cellulaires ainsi produites a révélé que les gènes de développement associés à des promoteurs riches en CGIs répondent davantage aux PEs, et que cette responsivité dépend de la présence d’un CGI orphelin à proximité de la séquence du PE. Nous présentons ici des données soutenant que les CGIs peuvent amplifier l’activité régulatrice des PEs en leur attribuant une configuration topologique permissive qui augmentent la responsivité des gènes cibles ayant des promoteurs associés à des CGIs. Nos résultats fournissent des informations cruciales quant aux questions fondamentales et non résolues du contrôle cis-régulateur pendant la différenciation cellulaire, notamment : (i) les facteurs génétiques qui contrôlent les caractéristiques topologiques des amplificateurs; (ii) les lois régulatrices qui dictent la compatibilité et la responsivité entre les gènes et les amplificateurs. De plus, nos données permettent de mieux comprendre les mécanismes de pathogenèse des maladies humaines congénitales impliquant des variants structuraux.

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Tianyuan Lu
Candidat au doctorat
(Labos : Dr Brent Richards et Dre Celia Greenwood)
Épidémiologie génétique
Institut Lady Davis de recherches médicales - Université McGill

Scores de risque génétique pour les maladies complexes : de nouvelles possibilités d’utilisation en milieu clinique 
Les progrès récents en génétique humaine, tels que les cohortes de population à grande échelle et l'application d'approches statistiques et d'apprentissage automatique, ont permis de développer des scores de risque polygénique pour les maladies complexes. Bien que les scores de risque polygénique aient permis de saisir une proportion importante de l'héritabilité des maladies, leur utilité clinique n'a pas été pleinement explorée. Au cours de cette présentation, je couvrirai deux perspectives de ma recherche axée sur l'exploitation des scores de risque polygénique pour les grandes populations :

1. Le développement de scores de risque polygénique comme outil efficace de prédiction et de stratification du risque. Je présenterai les scores de risque polygénique construits dans le cadre de mes travaux à l'aide de diverses méthodes de pointe. J'illustrerai également l'intérêt d'ajouter ces scores aux schémas existants de prédiction du risque basé sur les facteurs de risque cliniques pour des maladies complexes, comme les maladies cardiovasculaires, les fractures ostéoporotiques et la petite taille idiopathique. 
2. Le développement de scores de risque polygénique comme indication pour prioriser les patients à effectuer un dépistage de variants pathogènes rares. Étant donné que le risque polygénique et les causes génétiques rares contribuent, dans une large mesure, de manière indépendante et additive à la pathogenèse des maladies, les patients affectés ayant un score de risque polygénique faible peuvent être plus susceptibles d'être porteurs de variants pathogènes rares. J'illustrerai ce principe établi dans mon travail et son utilité clinique dans l'aide au diagnostic.