Comprendre comment l’ARN contrôle la compartimentation et les fonctions du génome humain

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)
 

David Shechner, PhD
Professeur adjoint
Département de pharmacologie
Université de Washington
Seattle, WA, États-Unis

L'hôte de cette conférence est Martin Sauvageau, PhD. Cette conférence s’inscrit dans le calendrier 2023-2024 des conférences IRCM.

En présentiel : 
Auditorium de l'IRCM
Accès par le 110, avenue des Pins O, H2W 1R7 Montréal

En ligne :
Lien Zoom : https://zoom.us/j/95269762104
ID : 952 6976 2104
Code : 476372

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À propos de cette conférence
Chez les mammifères, les noyaux des mammifères sont divisés en milliers de micro-compartiments, qui sont distincts en termes de caractéristiques biochimiques et qui contrôlent collectivement presque toutes les fonctions génomiques. On pense que l'ARN joue un rôle central dans cette compartimentation, par le biais de mécanismes difficiles à étudier avec les outils actuels. Pour relever ce défi, nous avons récemment mis au point O-MAP, une méthode in situ quasi universelle de biotinylation par proximité servant à sonder le microenvironnement subcellulaire entourant une molécule d’ARN cible. Ici, nous adaptons O-MAP en une approche générale permettant de caractériser biochimiquement les sections génomiques à un seul locus, en ciblant les transcrits naissants qui y sont exprimés. Notre modèle principal est une "usine d'épissage" qui s'assemble autour des nouveaux pré-ARNm de la titine (TTN) au cours de la cardiomyogenèse. On pense que cette usine compartimente d'autres gènes cardiomyogéniques, contrôlant leur expression et leur épissage; sa perturbation provoque une forme létale et incurable de cardiomyopathie dilatée (CMP). En appliquant la méthode O-MAP aux introns des transcrits TTN naissants, nous avons systématiquement cartographié le protéome, le transcriptome et les interactions génomiques de l'usine, réalisant ainsi la première caractérisation biochimique d'une section subnucléaire à locus unique. Cette étude a révélé une architecture unique dans laquelle les facteurs de réparation de l'ADN et de la matrice nucléaire construisent une zone de chromatine quiescente autour du TTN naissant. Cette zone recrute et compartimente des dizaines de protéines de liaison à l'ARN - ainsi que des centaines de leurs transcrits cibles - qui semblent être localisés au niveau post-transcriptionnel. Dans un modèle de CMP, presque toutes les facettes de l'architecture de l'usine sont remodelées, y compris l'ablation complète des interactions entre l'usine et la chromatine, et le remodelage global des protéines et des transcrits à proximité de TTN. Ce remodelage semble "empoisonner" la biogenèse d'autres ARNm, induisant des défauts d'épissage précédemment observés chez les patients atteints de CMP. Ces travaux établissent une nouvelle approche puissante pour étudier les facettes de l'architecture nucléaire que les méthodes actuelles ne permettent pas d'aborder. Ils révèlent également de nouveaux mécanismes, potentiellement universels, par lesquels les transcrits naissants remodèlent l'architecture nucléaire au cours de la différenciation des tissu, et suggèrent une série de nouveaux mécanismes pathologiques et de nouvelles cibles thérapeutiques pour la CMP.;

À propos de David Shechner
Le Dr David Shechner a effectué sa formation de premier cycle au département de biophysique moléculaire et de biochimie de Yale, où il a étudié le repliement et la conception des protéines dans le laboratoire de la Dre Lynn Regan. Récipiendaire d'une bourse pré-doctorale de la Fondation nationale pour la science (NSF), il a poursuivi sa formation dans le laboratoire du Dr David Bartel à l’Institut Whitehead et au département de biologie de l’Institut de technologie du Massachusetts (MIT), où il a effectué une analyse fondamentale, au niveau structurel et mécanistique, d'un ribozyme artificiel appelé ligase de classe I. Le Dr Shechner a ensuite effectué un stage postdoctoral dans le laboratoire du Dr John Rinn à Harvard, avec le soutien du fonds Jane Coffin Childs – HHMI; il s'est alors concentré sur le développement de nouvelles technologies "open source" pour l'étude et la manipulation des longs ARN non codants humains. Il a poursuivi ces travaux à titre de chercheur indépendant lors de l’ouverture de son propre laboratoire en 2017 au sein du département de pharmacologie de la faculté de médecine de l'Université de Washington, à Seattle.

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