Mécanismes de régulation transcriptionnelle en contexte de santé et de maladie

(Titre traduit. Cette conférence aura lieu en anglais.)

Ivan D’Orso, PhD

Professeur titulaire 
Département de microbiologie
École médicale du sud-ouest de l’Université du Texas

L'hôte de cette conférence est Javier M. Di Noia, PhD. 

En présentiel : 
Auditorium de l'IRCM
Accès par le 110, avenue des Pins O, H2W 1R7 Montréal

Bref résumé de la présentation :
Les programmes transcriptionnels induits par transduction du signal régulent des processus biologiques essentiels grâce à une activation spatio-temporelle précise des gènes immédiats précoces (IEG) et sont exploités par des agents pathogènes tels que le VIH-1 pour contrôler leur sort. Cependant, notre compréhension des mécanismes d'induction de la transcription et de leur pertinence physiologique est encore en développement. La première partie de ce séminaire concernera des données appuyant un modèle selon lequel la protéine KAP1/TRIM28 est une intervenante de première ligne qui répond à la demande de transcription cinétique des gènes induits par le signal. La perte aiguë de KAP1 déclenche une augmentation de la vitesse d’élongation de l'ARN polymérase II (Pol II), ce qui perturbe la cinétique de progression du cycle de transcription par des altérations au niveau de la terminaison, ce qui risque d’affecter la ré-initiation. Outre la régulation négative des gènes et des rétro-éléments par le silençage épigénétique et la formation d'hétérochromatine, nous proposons que les cellules aient fait évoluer KAP1 pour que son rôle répressif soit réaffecté de manière contre-intuitive vers l'activation de la transcription. Ces études révèlent une facette encore inconnue de la "double personnalité" de KAP1, importante pour la physiologie cellulaire et les fonctions de l'organisme. La deuxième partie du séminaire fournira des preuves appuyant un modèle révisé d'activation transcriptionnelle du VIH et de son importance pour la résolution du cycle pathogène. Plus précisément, un des modèles prévalents de l'activation de la transcription du VIH-1 est que Pol II entre en pause stable au niveau du promoteur et que Tat, facteur de transcription codé par le virus, facilite la libération de cet état de pause en réponse aux stimuli reçus par la cellule. Observation surprenante : nos données révèlent que le VIH-1 présente des niveaux presque indétectables de Pol II en pause avant la stimulation, ce qui corrèle avec les faibles niveaux de transcription, et que la transcription est principalement induite via le recrutement de nouvelles molécules de Pol II et la décélération par Tat de la durée de la pause de Pol II. La cartographie à haute résolution de Pol II révèle que les molécules de Pol II liées à l'amplificateur génique du VIH-1 et la confusion à proximité du promoteur sont des caractéristiques régulatoires clés que partagent un sous-ensemble de gènes inductibles par le signal, suggérant des compromis évolutifs pour ce mécanisme de régulation. Nous proposons que la synchronisation de la libération accélérée de la pause de Pol II pour faciliter des fréquences d'initiation plus élevées soit une étape fondamentale de la régulation du VIH-1 et ait donc des implications critiques pour notre compréhension de la latence et de la réactivation du VIH-1.

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