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Une étude de l’IRCM identifie une nouvelle cible dans le lymphome non hodgkinien

22 nov. 2016 | Immunité

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Des chercheurs ont découvert qu'une enzyme appelée Uracile-ADN glycosylase (UNG) protège la terminaison des chromosomes des lymphocytes B pour faciliter la prolifération des cellules productrices d'anticorps en réponse à une infection. Cette découverte laisse en outre penser que le ciblage de UNG pourrait contribuer à traiter certains types de lymphomes non hodgkiniens. L'étude intitulée « UNG protège les lymphocytes B contre la perte des télomères induite par AID » a été publiée en anglais dans The Journal of Experimental Medicine.

Quand des lymphocytes B rencontrent pour la première fois un antigène étranger, ils commencent à proliférer et à produire une enzyme modificatrice de l'ADN appelée désaminase induite par l'activation (AID -activation-induced deaminase). Cette enzyme entraîne des mutations des gènes de la cellule codant pour les immunoglobulines de sorte que les cellules filles produisent une gamme d'anticorps ayant une forte affinité de fixation sur les antigènes et qu’elles deviennent les médiatrices de différentes réponses immunitaires.

Toutefois, AID peut créer des mutations ailleurs sur le génome des lymphocytes B et si ces mutations ne sont pas réparées par UNG ou d'autres protéines de réparation de l'ADN, cela peut aboutir à des cancers tels que les lymphomes non hodgkiniens.

La nouvelle étude d'une équipe de chercheurs dirigée par Ramiro Verdun, de l'université de Miami, et Javier M. Di Noia, de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM), a cherché à savoir si AID cible les télomères des lymphocytes B de souris. Les chercheurs ont choisi cet axe de recherche parce que les télomères (des structures qui protègent les extrémités des chromosomes pour faciliter la prolifération cellulaire) contiennent des séquences d'ADN similaires aux gènes des immunoglobulines.

« La découverte la plus intéressante dans ce projet, explique le Dr Di Noia, a été de constater qu'en l'absence de UNG, AID entraîne des mutations endommageant l'ADN des télomères des lymphocytes B. Ces dommages provoquent un brutal raccourcissement des télomères, limitant la prolifération des lymphocytes B. UNG a réparé ces mutations, évitant la perte des télomères et facilitant la multiplication des lymphocytes B. »

La capacité de UNG à protéger les télomères aide donc les lymphocytes B à continuer à proliférer tout en ayant des mutations de leurs gènes codants pour les immunoglobulines et en leur permettant de bâtir une réponse immunitaire efficace. L'activité de l'enzyme pourrait également aider les cellules des lymphomes non hodgkiniens (qui surexpriment souvent AID) à poursuivre leur prolifération. Les chercheurs ont trouvé que l'inhibition de UNG bloquait la croissance des cellules humains provenant de lymphomes diffus à grandes cellules B exprimant AID. 

« Ainsi, UNG peut contribuer à la genèse du lymphome en protégeant les télomères contre les dommages induits par AID, a déclaré le Dr Verdun. Nous démontrons que les lymphocytes B cancéreux humains exprimant AID ont besoin de UNG pour proliférer. Cela laisse à penser que le ciblage de UNG pourrait être un moyen de retarder la croissance des cancers AID-positifs. ».

À propos de l'étude
Le projet de recherche a été mené en étroite collaboration entre l'unité de recherche sur les mécanismes de la diversité génétique de l'IRCM dirigée par le Dr Javier Di Noia et le laboratoire de Ramiro Verdun à l'université de Miami. Astrid Zahn et Shiva Safavi de l'IRCM ont également signé l'article comme principaux auteurs avec Elena Cortizas, stagiaire du Dr Verdun.

La recherche dans le laboratoire du Dr Di Noia a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada et le programme des Chaires de recherche du Canada.

À propos de l’Institut de recherches cliniques de Montréal
Fondé en 1967, l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est un organisme à but non lucratif qui effectue de la recherche biomédicale fondamentale et clinique en plus de former une relève scientifique de haut niveau. Doté d’installations technologiques ultramodernes, l’Institut regroupe 33 équipes de recherche qui œuvrent notamment dans le domaine du cancer, de l’immunologie, de la neuroscience, des maladies cardiovasculaires et métaboliques, de la biologie des systèmes et de la chimie médicinale. L’IRCM dirige également une clinique spécialisée en hypertension, en cholestérol, en diabète et en fibrose kystique ainsi qu’un centre de recherche sur les maladies rares et génétiques chez l’adulte. L’IRCM est affilié à l’Université de Montréal et associé à l’Université McGill. Sa clinique est affiliée au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). L’IRCM reçoit l’appui du ministère de l’Économie, de la Science et de l’Innovation du Québec.

Source :
Manon Pepin
Directrice exécutive des communications et relations publiques | IRCM
514 987-5535 | manon.pepin@ircm.qc.ca