Mécanismes de diversité génétique
Unité de recherche
L'unité de recherche en mécanismes de diversité génétique étudie la biologie moléculaire et la physiologie des réponses d'anticorps. Le principal domaine du programme de recherche étudie la fonction et la régulation de l’enzyme Activation Deaminase (AID) exprimée dans les lymphocytes B. Cette enzyme est unique, car elle peut directement faire des mutations dans le génome. AID mute les gènes d'immunoglobuline pour initier les mécanismes de l'hypermutation somatique et de la recombinaison de commutation de classe, qui modifient l'affinité et la fonction de l'anticorps, respectivement. Les membres du laboratoire étudient ces mécanismes et la régulation de l'AID, pour comprendre comment il est maîtrisé pour prévenir les dommages collatéraux pouvant être oncogènes et provoquer des lymphomes à cellules B, tout en soutenant une réponse d’anticorps efficace.
Les recherches dans ce domaine ont une incidence directe sur les stratégies de vaccination et de lutte contre les maladies chez les humains.
Le deuxième domaine du programme de recherche étudie une enzyme récemment découverte appartenant à la même famille qu’AID, qui est susceptible de participer au métabolisme des deoxynucleotides, les éléments constitutifs de l'ADN. Ce métabolisme est limitant pour la prolifération cellulaire et a des implications dans le cancer, le métabolisme de certains médicaments anticancéreux et l'efficacité des infections virales.
- Vice-président associé, Affaires étudiantes
- Directeur, Unité de recherche en mécanismes de diversité génétique, IRCM
- Professeur titulaire de recherche, IRCM
- Professeur-chercheur titulaire, Département de médecine (accréditations en biochimie et médecine moléculaire; en biologie moléculaire; et en microbiologie, infectiologie et immunologie), Université de Montréal
- Professeur associé, Département de médecine (Division de la médecine expérimentale), Université McGill
- Titulaire de la Chaire de recherche du Canada sur la diversité génétique
Diplômes et expériences antérieures
- Docteur en biochimie, Université de Buenos Aires, Argentine (2000)
- Maîtrise en sciences biologiques, Université de Buenos Aires, Argentine (1994)
- Stage postdoctoral, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, Royaume-Uni (2001-2006)
Découvertes importantes
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Découverte d'une voie régulant la stabilité cytoplasmique de l'AID
L'équipe a montré qu'une fraction d’AID cytoplasmique est métastable et est protégée de la dégradation par une voie de chaperon moléculaire impliquant DnaJa1-HSP70-HSP90. Cette voie détermine les niveaux cellulaires de la protéine AID et, par conséquent, son activité dans les cellules B. Ces résultats ont permis de montrer que l'inhibition de HSP90 ou de la farnésylation de DnaJa1, peut diminuer la commutation isotypique et l’hypermutation somatique, ainsi que l'activité oncogénique d’AID in vitro et in vivo. Ceci est important à considérer au moment de l'application des inhibiteurs de HSP90 actuellement en essais cliniques. [Montamat-Sicotte et al. Eur J Immunol 45, 2365-76 (2015) ; Orthwein et al. EMBO J 31, 679-91 (2012) ; Orthwein et al. J. Exp. Med. 207, 2751-65 (2010)].
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Découverte des mécanismes régulant la localisation subcellulaire de l'AID
L'équipe a montré que le domaine C-terminal de l'AID lie l’endommageant de l’ADN par AID à la réparation de l'ADN par le mécanisme de jonction de terminaisons non homologues. Cette liaison assure la commutation isotypique et préviens des effets génotoxiques qui peuvent tuer la cellule. Nos résultats ont fourni une explication moléculaire de l'immunodéficience autosomique dominante chez les patients qui expriment un AID tronqué similaire. [Zahn et al. Proc Natl Acad Sci U S A.111, E988-E997 (2014); Cortizas et al. J immunol. 191, 5751-63 (2013)].
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Découverte d’une connexion mécanistique entre AID e la réparation de l’AND
L'équipe a montré que le domaine C-terminal de l'AID lie l’endommageant de l’ADN par AID à la réparation de l'ADN par le mécanisme de jonction de terminaisons non homologues. Cette liaison assure la commutation isotypique et préviens des effets génotoxiques qui peuvent tuer la cellule. Nos résultats ont fourni une explication moléculaire de l'immunodéficience autosomique dominante chez les patients qui expriment un AID tronqué similaire. [Zahn et al. Proc Natl Acad Sci U S A.111, E988-E997 (2014); Cortizas et al. J immunol. 191, 5751-63 (2013)].
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Découverte d’un rôle protecteur de l'uracile ADN-glycosylase UNG dans les centres germinatifs
L'équipe a montré que l'UNG soutient la cinétique rapide qui est nécessaire pour les réponses d'anticorps en temps opportun après l'infection ou la vaccination. Il a également été montré que les télomères sont des cibles de l'AID, mais qu'elles sont protégées par l'UNG, ce qui protège l'expansion du centre germinatif. Les chercheurs exploitent cette dernière découverte pour développer des thérapies adaptées pour tuer les cellules de lymphome qui expriment AID. [Cortizas et al. J Exp Med. 213, 2459-2472 (2016); Zahn et al. J. Immunol. 190, 5949–5960 (2013)].
- Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)
- Institut de recherche de la Société canadienne du cancer
- Société du lymphome et de la leucémie du Canada