Explorer de nouvelles avenues pour développer la connaissance médicale de demain dans une approche qui intègre recherche fondamentale et recherche clinique.
Nos groupes de recherche sont dirigés par des chercheuses et chercheurs principaux qui collaborent dans un esprit de collégialité et de partage pour rapprocher la recherche des patients et patientes et former la relève scientifique. Ce sont des esprits libres et indépendants qui travaillent sans relâche pour améliorer la santé. Découvrez les chercheurs et chercheuses de l'IRCM.
Nabil G. Seidah, directeur de recherche
Notre recherche se concentre sur une famille de neuf protéines convertases (PC) de mammifères : PC1, PC2, furine, PC4, PC5, PACE4, PC7, SKI-1 et PCSK9. Ces enzymes sont impliquées dans l’activation de précurseurs d’hormones, de facteurs de croissance ou de transcription, de récepteurs, ou de protéines d’enveloppe chez les agents pathogènes. L’équipe se concentre sur le mécanisme d'activation et la régulation de ces enzymes, ainsi que l’identification de leurs substrats et inhibiteurs potentiels. Nos déchiffrons aussi en profondeur les rôles physiologiques in vivo des PCs dans les cellules, chez la souris et chez l’humain.
Notre groupe vise l’exploration des implications cliniques des proprotéines convertases dans l’état pathologique, comme pour la PCSK9 dans l’hypercholestérolémie. Notre équipe utilise une vaste gamme de techniques : biochimie des protéines et de peptides, enzymologie, biologie moléculaire et cellulaire, protéomique, génétique.
Le laboratoire possède une collection unique de PCs mutantes et a aussi des souris knockouts (complet ou conditionnel) pour PC5, furine, PC7 et PCSK9. La PCSK9 est une cible particulière pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale. Des traitements anti-PCSK9 sont maintenant disponibles mondialement. Nous avons aussi établi un nouveau rôle de l’inhibition de PCSK9 dans le traitement de cancers/métastases et de certaines infections virales. Nous avons récemment découvert un nouveau rôle pour PC7 dans la régulation des triglycérides et la stéatose hépatique, et nous développons des approches de silençage par oligonucléotides antisens afin de traiter cette pathologie. Les rôles clés que jouent SKI-1 et PCSK9 dans l’homéostasie du cholestérol ont mené l’équipe à élargir ses horizons et à consacrer des efforts considérables dans le développement d’applications pharmacologiques reliées aux maladies cardiovasculaires et cardiométaboliques.
Enfin, nos travaux ont permis de démontrer le rôle critique des convertases de type furine dans l’activation de l’entrée cellulaire de SARS-CoV-2, l’agent étiologique de la COVID-19. De petites molécules inhibitrices sont désormais disponibles pour des études précliniques, en tant qu’antiviraux, en anticipation de futures pandémies.
Par ailleurs, nos travaux ont révélé que PCSK7 régule les triglycérides en favorisant la dégradation d’ApoA-V. Son absence entraîne une réduction des niveaux d’apoB hépatique et des gouttelettes lipidiques, tout en améliorant la récupération de la stéatose hépatique. Ces résultats constituent une nouvelle validation préclinique prometteuse pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
Nous avons aussi récemment étudié l’implication de PCSK9 et PCSK7 dans le cancer et les métastases. Nos résultats démontrent que la perte d’expression de PCSK9, PCSK7, ou des deux convertases entraîne une réduction drastique de la croissance tumorale et des métastases hépatiques.
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Chaque convertases et leurs inhibiteurs/silenceurs sont testés dans des cellules et dans des modèles animaux, puis finalement chez des patients humains.
Le mécanisme d’action de chacune des convertases et l’identification de substrats physiologiques et pathologiques et/ou cibles dans les états pathologiques.
Utilisation des souris KO et transgènes ainsi que les SNPs humains et variants comme indicateurs de l’importance fonctionnelle de chacune des convertases et des traitements potentiels en milieu clinique.
2025 Blockade of colon cancer metastasis via single and double silencing of PCSK7 / PCSK9: enhanced T-cells cytotoxicity in mouse and human |
2025 The Biology and Clinical Implications of PCSK7 |
2024 Insights into PCSK9-LDLR regulation and trafficking via the differential functions of MHC-I proteins HFE and HLA-C |
2024 PCSK7: a Novel Regulator of Apolipoprotein B and a Potential Target Against Non-Alcoholic Fatty Liver Disease |
2023 Molecular interactions of PCSK9 with an inhibitory nanobody, CAP1 and HLA-C: functional regulation of LDLR levels |
2022 PCSK9 deficiency results in a specific shedding of excess LDLR in female mice only: role of hepatic cholesterol |
2022 Expanding Biology of PCSK9: Roles in Atherosclerosis and Beyond |
2022 The multifaceted roles of PCSK9 |
2022 Distinctive roles of Furin and TMPRSS2 in SARS-CoV-2 infectivity |
2022 Asialoglycoprotein receptor 1 is a novel PCSK9-independent ligand of liver LDLR cleaved by Furin |
2021 Substantial PCSK9 inactivation in β-cells does not modify glucose homeostasis or insulin secretion in mice - PubMed (nih.gov) |
2021 How do enveloped viruses exploit the secretory proprotein convertases for infectivity and spread? - PubMed (nih.gov) |
2020 Shedding of cancer susceptibility candidate 4 by the convertases PC7/furin unravels a novel secretory protein implicated in cancer progression - PubMed (nih.gov) |
2020 The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade - PubMed (nih.gov) |
2017 The Proprotein Convertases in Hypercholesterolemia and Cardiovascular Diseases: Emphasis on Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 - PubMed (nih.gov) |
2003 Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia - PubMed (nih.gov) |
2003 The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation - PubMed (nih.gov) |
The multifaceted biology of PCSK9 |
How Do Enveloped Viruses Exploit the Secretory Proprotein Convertases to Regulate Infectivity and Spread? - PubMed (nih.gov) |
The Proprotein Convertases in Hypercholesterolemia and Cardiovascular Diseases: Emphasis on Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 - PubMed (nih.gov) |
Implications of Spike-glycoprotein processing at S1/S2 by Furin, at S2’ by Furin and/or TMPRSS2 and shedding of ACE2: cell-to-cell fusion, cell entry and infectivity of SARSCoV- 2 |
Furin cleaves SARS-CoV-2 spike-glycoprotein at S1/S2 and S2’ for viral fusion/entry: indirect role of TMPRSS2 | bioRxiv |
The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases - PubMed (nih.gov) |
Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia - PubMed (nih.gov) |
The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation - PubMed (nih.gov) |
Subventions |
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