Les maladies métaboliques telles que l’hypercholestérolémie et les troubles cardiovasculaires comptent parmi les pathologies qui pèsent le plus lourd sur l’humanité. Elles sont l’une des premières causes de décès. Or dans ce domaine, les travaux de l’équipe de Dr Nabil G. Seidah de l’IRCM sur le rôle des proprotéines convertases ont marqué et marquent toujours l’histoire scientifique récente. C’est ainsi que tout récemment, la prestigieuse revue scientifique Endocrine Reviews a invité Dr Nabil G. Seidah à élaborer une revue sur l’historique approfondi de la découverte de la proprotéine convertase PCSK9 et de son implication dans certaines maladies cardiovasculaires reliées au haut taux de LDLc (athérosclérose, maladies cardiaques et métaboliques). Les résultats de ce travail viennent d’être publiés (PMID: 34626468) et offrent une incursion fascinante dans la compréhension du rôle de la PCSK9, tout en portant l’espoir vers de nouvelles avenues thérapeutiques visant plusieurs autres maladies.
Nous croyons fermement que la réduction des niveaux de la PCSK9 nous permettra de combattre plusieurs maladies qui affectent notre société. Nous avons donc résumé les différentes approches thérapeutiques qui sont déjà utilisées en clinique mondialement (incluant celle de l’IRCM) telles que l’injection d’anticorps monoclonaux ou d’oligonucléotides antisenses contre la PCSK9. De nouvelles approches comme l’utilisation de la méthodologie de CRISPR sont en phase clinique depuis Janvier 2022. L’idée de pouvoir utiliser ces traitements dans le cancer et d’autres pathologies n’est nullement utopique, mais pourrait au contraire se réaliser dans un proche avenir, souligne Dr Seidah.
Le rôle crucial des proprotéines convertases
Nabil Seidah, directeur à l'unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne de l'IRCM, professeur-chercheur titulaire au département de médecine de l'Université de Montréal, professeur-chercheur adjoint au département de médecine expérimentale de l’Université McGill, et lauréat du Prix Wilder-Penfield 2011, a acquis une renommée internationale en mettant en lumière l’importance du rôle des neuf membres de la famille des proprotéines convertases [PC1, PC2, Furine, PC4, PC5, PACE4, PC7, SKI-1/S1P et PCSK9], et plus particulièrement celui de la PCSK9. Ces convertases jouent en effet un rôle physiologique majeur et leur dérèglement conduit à diverses pathologies métaboliques et neurales, y compris les maladies cardiovasculaires. La PCSK9 est une cible thérapeutique clinique qui constitue l’une des protéines les plus célèbres des 15 dernières années. Identifiée au départ comme une cause majeure de l’hypercholestérolémie autosomique dominante, elle s’est vite transformée en une source d’espoir de traitement médical pour les personnes touchées par cette maladie ou d’autres troubles cardiovasculaires causés par un surplus de cholestérol LDL circulant.
Plus de vingt-cinq ans de quête
La recherche des protéases (enzymes, convertases) responsables de l’activation des précurseurs de protéines (proprotéines) sécrétoires générant des hormones et protéines bioactives a commencé au début des années 1960s et a abouti durant les années 1990-2003 à l’identification d’une famille de 9 protéases (dont 7 ont été identifiées à l’IRCM.) Elles sont donc connues sous le nom de proprotéines convertases (PC) reliées à la subtilisine bactérienne (S) et à la kéxine de levure (K) (d’où l’acronyme PCSK). Cette recherche intensive des enzymes de maturation qui s’est étendue sur plus de 25 ans jusqu’à la découverte des PCs, permet aujourd’hui de mieux comprendre le processus de maturation de proprotéines. Elle a révélé l’implication des PCs dans le développement embryonnaire et l’homéostasie du corps (processus de régulation par lequel l'organisme maintient les différentes constantes du milieu intérieur), ainsi que leurs rôles dans diverses pathologies, incluant les maladies cardiovasculaires et neurologiques, mais aussi le cancer et l’activation de certains pathogènes infectieux tels les virus du SIDA et de la COVID-19.
Une petite dernière qui a marqué l’histoire et qui suscite encore bien des espoirs
La PCSK9, 9e et petite dernière de la famille des proprotéines convertases, fut ainsi découverte et caractérisée menant à une publication majeure en février 2003 par le groupe de recherche de Dr Seidah à l’IRCM. L’implication de PCSK9 dans la régulation du LDL-cholestérol (LDLc; le mauvais cholestérol) fut ensuite élaborée en juin 2003 par cette équipe de recherche, en collaboration avec un groupe de scientifiques français dirigé par la Dre Catherine Boileau. Ces travaux précurseurs ont permis de mettre sur pied un nouveau traitement révolutionnaire pour réduire les niveaux circulants du LDLc qui, en combinaison avec les statines, permettent de réduire le LDLc de 50-60%.
Plus encore, de nouvelles implications de la PCSK9 dans le cancer/métastases, septicémie, et dans les maladies inflammatoires ont émergé ces dernières années, ouvrant la porte à des applications cliniques nouvelles, pour le plus grand bénéfice des patients.
Remerciements
La collaboration étroite des membres du groupe de l’IRCM, incluant les Drs Annik Prat, Josée Hamelin, Suzanne Benjannet, Delia- Susan-Resiga et Rachid Essalmani, tant sur le plan génétique que cellulaire, et les Drs Jean Davignon et Robert Dufour en clinique furent primordiaux dans ce colossal travail, tout comme le soutien des Drs Michel Chrétien et Majambu Mbikay, ainsi que l’apport exceptionnel des Drs Catherine Boileau et Marianne Abifadel, qui ont ouvert les horizons de la découverte de la PCSK9 et permis l’étendue variée des applications cliniques des inhibiteurs de la PCSK9.
Ces travaux ont bénéficié du soutien des Instituts de Recherches en Santé du Canada (IRSCs) et de la Fondation Leduc.
